托珠單抗相關(guān)肝損傷的文獻(xiàn)分析

郝夢琳，閆峻峰,2，邊 原

0 引言

托珠單抗(Tocilizumab，縮寫：TCZ，商品名：Roactemra)是一種中和人源化單克隆抗體，對(duì)抗人白細(xì)胞介素-6(IL-6)受體，能結(jié)合可溶性IL-6R和跨膜IL-6R，抑制IL-6與受體的結(jié)合，從而阻斷IL-6通過這2個(gè)受體的信號(hào)傳導(dǎo)。2008年開始，TCZ分別在日本、美國和歐洲相繼上市，2013年3月在中國獲批上市，現(xiàn)用于治療對(duì)改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療應(yīng)答不足的中到重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者，常規(guī)與甲氨蝶呤(MTX)或其他DMARDs聯(lián)用。相較于現(xiàn)有的DMARDs，TCZ具有用藥間隔時(shí)間長，病情緩解顯著等優(yōu)點(diǎn)；與其治療相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)事件是細(xì)菌和病毒感染、胃腸道癥狀、高膽固醇血癥、中性粒細(xì)胞減少以及輸液反應(yīng)[1]，肝臟損害方面僅有能引起肝酶升高的報(bào)道。然而，最近英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency,MHRA)發(fā)出警告：TCZ可能存在導(dǎo)致罕見的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，甚至出現(xiàn)需要進(jìn)行移植的病例[2]。其對(duì)肝臟的影響可能與阻斷IL-6有關(guān)，因?yàn)镮L-6-TAK-STAT3途徑是肝再生的重要信號(hào)，IL-6通過與受體結(jié)合，激活JAK/STAT3通路以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[3-4]。相反，抑制IL-6與其受體的結(jié)合，阻斷JAK/STAT3信號(hào)通路，通過促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡和抑制肝再生來誘導(dǎo)嚴(yán)重的肝損傷[5]。這一警告的發(fā)出，立即引起了廣泛的關(guān)注。本文通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，對(duì)TCZ使用后肝臟相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果及個(gè)案報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，探討其一般發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，為更合理的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以托珠單抗(Tocilizumab)、肝損傷(Hepatic injury)、肝炎(Hepatitis)等為關(guān)鍵詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等，收集關(guān)于TCZ使用后肝臟相關(guān)臨床試驗(yàn)和案例報(bào)道，并逐篇查閱原文。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②使用TCZ進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療；③滿足預(yù)先設(shè)定的治療結(jié)局，例如好轉(zhuǎn)、肝炎、肝功能衰竭、肝臟相關(guān)死亡等。排除綜述、Meta分析，重復(fù)、病例信息不全的臨床報(bào)道。從每項(xiàng)研究中提取每個(gè)關(guān)鍵和重要結(jié)果，將確屬于TCZ的肝臟相關(guān)臨床試驗(yàn)和病例報(bào)道納入本文。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 按照設(shè)定的表格，采用Excel統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)和案例報(bào)道的文獻(xiàn)年份、研究者信息、受試者總?cè)藬?shù)、合并基礎(chǔ)疾病及與用藥情況、出現(xiàn)有關(guān)肝臟用藥結(jié)局等有效信息，并通過SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取出的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

2 結(jié)果

通過檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等數(shù)據(jù)庫，共獲得195篇文獻(xiàn)。嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，納入TCZ相關(guān)肝損傷臨床試驗(yàn)和病例報(bào)道的文獻(xiàn)共20篇，均為英文文獻(xiàn)，其中臨床試驗(yàn)3篇，病例報(bào)道17篇。

2.1 臨床試驗(yàn) 盡管對(duì)直接治療肝炎病毒的藥物研究已經(jīng)取得了進(jìn)展，但這種傳染病仍然在世界范圍內(nèi)十分流行，并且在伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的情況下，由于疾病的自身免疫性，給疾病的治療帶來了不小的挑戰(zhàn)。研究表明，使用抗腫瘤壞死因子(TNF)-α治療RA同時(shí)，合并肝炎病毒感染患者的藥物似乎是安全的[6]。然而，用利妥昔單抗進(jìn)行B細(xì)胞靶向治療可能導(dǎo)致肝炎病毒血癥，導(dǎo)致體外微RNA的下降[7]。因此，由于對(duì)RA患者的作用機(jī)制不同，其藥物主要分為生物改性抗風(fēng)濕性藥物(bDMARDs)和靶向合成抗風(fēng)濕性藥物(tsMARDs)，不同的藥物對(duì)肝炎病毒的復(fù)制或再激活風(fēng)險(xiǎn)的反應(yīng)可能不同。TCZ作為非TNF-α類的IL-6抑制劑，同屬于tsMARDs，其關(guān)于肝炎病毒的復(fù)制以及再激活的影響有以下臨床研究。見表1。

表1 TCZ相關(guān)肝炎病毒的復(fù)制以及再激活影響的臨床試驗(yàn)

納入研究的3個(gè)臨床試驗(yàn)中，一篇文獻(xiàn)描述研究RA合并HCV分別使用了TCZ，阿巴西普[一種融合蛋白結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)]以及托法替尼[一種Janus激酶(JAK)抑制劑]3種藥物后是否引起丙型肝炎病毒的復(fù)制。其中8例使用TCZ后，AST、丙型肝炎病毒載量治療前后變化相似。表明TCZ的使用并不會(huì)對(duì)患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶和病毒水平產(chǎn)生影響。另外2篇均是研究TCZ在治療RA患者過程中是否存在乙型肝炎病毒的再激發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示：在接受TCZ治療的RA中，伴有慢性HBV感染的患者存在HBV再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；未感染HBV的患者，也容易發(fā)生HBV病毒的激活；而已治愈的HBV感染患者則被證明是安全的。因此，臨床使用TCZ治療RA，對(duì)于已治愈的HBV感染人群來講，由于其體內(nèi)還存有抗-HBs抗體，故HBV病毒再激活的可能性較低；而未感染HBV的人群體內(nèi)沒有抗-HBs抗體、慢性HBV感染人群體內(nèi)病毒載量本身偏高，故后兩者易引發(fā)HBV病毒的再激活。

2.2 病例報(bào)道 根據(jù)收集已報(bào)道的有關(guān)TCZ使用后出現(xiàn)肝臟相關(guān)的病例報(bào)道，從患者的基本信息、合并基礎(chǔ)疾病以及用藥結(jié)局等方面全面了解TCZ使用后對(duì)肝臟的影響情況。

2.2.1 患者基本情況 ①性別與年齡：17篇病例報(bào)道中，共計(jì)患者17例，其中男5例(29.4%)，女12例(70.6%)，男女比例為0.42∶1?；颊吣挲g18～71歲，平均年齡為(68.1±14.5)歲。②患者合并基礎(chǔ)疾?。?7例病例報(bào)道中，7例只患有RA，6例RA合并肝炎病毒感染，1例成人起病still疾病(AOSD)，1例AOSD合并肝炎病毒感染，1例AOSD合并肝炎病毒感染及淀粉樣蛋白A變性(AAA)，1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。見表2。

表2 患者基本情況與合并基礎(chǔ)疾病(例)

2.2.2 用藥情況 ①用藥劑量及途徑：17例病例中，9例患者用藥劑量約為每4周1次，靜脈輸注8 mg/kg，1例每周162 mg，輸注方式為皮下注射，1例每月400 mg靜脈滴注，3例患者用量有所調(diào)整，2例未說明用藥劑量，1例未提供用藥情況。②合并用藥：納入的病例中，患者主要基礎(chǔ)疾病及合并癥為RA、肝炎、AOSD以及SLE(見表3)。臨床使用TCZ時(shí)，合并用藥有甲氨蝶呤、潑尼松龍、拉米夫定、恩替卡韋、環(huán)孢素A以改善病情。其中，說明書及指南推薦TCZ與甲氨蝶呤聯(lián)合治療相關(guān)的自身免疫性疾??；而波尼松龍作為糖皮質(zhì)激素類藥物也與環(huán)孢素A同樣具有免疫抑制的作用；由于多個(gè)病例中患者合并有肝炎，故使用拉米夫定、恩替卡韋這些抗病毒藥物。見表3。

2.2.3 用藥結(jié)局 據(jù)報(bào)道，TCZ能在一定程度上緩解RA、AOSD等疾病的病情，但與TCZ治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件也時(shí)常發(fā)生。通過對(duì)17例用藥后肝臟相關(guān)結(jié)局的研究(見表4)可知，9例使用TCZ后基礎(chǔ)疾病的病情顯著緩解，轉(zhuǎn)氨酶維持正常，血清病毒載量穩(wěn)定，沒有肝炎再激活現(xiàn)象。而剩余的8例則出現(xiàn)了不同程度的肝損傷，輕者轉(zhuǎn)氨酶迅速升高，血清病毒載量升高(1例)，重者則發(fā)生死亡(1例)。主要為病毒性相關(guān)肝炎或肝功能衰竭(4例)，以及急性肝損傷(1例)和嚴(yán)重肝炎(1例)。

3 討論

目前，TCZ主要應(yīng)用于包括MTX在內(nèi)的DMARDs無法控制的疾病活動(dòng)時(shí)，使用劑量為4～8 mg/kg每4周，能顯著緩解病情?？梢耘cMTX或其地DMARDs聯(lián)用，還能與環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素類藥物合用增強(qiáng)免疫抑制作用。

然而，TCZ使用下肝功能損害的表現(xiàn)并不一致。有研究報(bào)道，盡管在開始使用TCZ后，患者病情顯著緩解，血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平增加并達(dá)到峰值，但迅速恢復(fù)至正常范圍內(nèi)[23]，且沒有發(fā)生與治療相關(guān)的其他不良事件，這表明TCZ在自身免疫性疾病患者中的使用是安全的。然而，Komura等[14]提出，任何生物制劑，包括TCZ，應(yīng)主要被視為自身免疫性疾病患者的禁忌證，這是因?yàn)镮L-6是多種免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵體液介質(zhì)，影響各種免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞和B細(xì)胞。因此，TCZ降低IL-6水平會(huì)損害對(duì)感染的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫抑制狀態(tài)。所以，根據(jù)以上研究結(jié)果，一旦使用TCZ，由于其會(huì)引起肝酶水平的改變，必須特別注意有關(guān)肝炎急性加重的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括肝功能指標(biāo)：AST<40 U/L,ALT<40 U/L以及HBV血清標(biāo)志物：HBsAg，抗-HBs，HBV抗原e(HBeAg)及其抗體(抗-HBe)，抗HBV核心抗原抗體(抗-HBc)。以及有無出現(xiàn)任何的肝炎癥狀，如肝細(xì)胞局灶性出血性壞死、大泡性脂肪變性、竇固纖維化以及細(xì)胞浸潤等[23]。

表3 TCZ使用劑量及其合并用藥

表4 托珠單抗的用藥結(jié)局

由于細(xì)菌或病毒感染是其使用后最常見的不良反應(yīng)，根據(jù)以上病例，可優(yōu)先選擇聯(lián)合給予抗菌或抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防以穩(wěn)定病情。值得注意的是，美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)在2015年對(duì)抗病毒預(yù)防的推薦做出了新的改變：對(duì)能引起肝炎慢性感染的藥物進(jìn)行了分類：高危組：β細(xì)胞消耗劑(如利妥昔單抗和奧法木單抗)、蒽環(huán)類衍生物、皮質(zhì)激素治療4周；中危組：TNF-α抑制劑(依那西普，阿達(dá)木單抗，塞妥珠單抗，英夫利昔單抗)、其他細(xì)胞因子抑制劑和整合素抑制劑(阿巴西普，烏司奴單抗，那他珠單抗，維多珠單抗)、酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼，尼羅替尼)、蒽環(huán)類衍生物：阿霉素和表柔比星；低危組：傳統(tǒng)的免疫抑制劑(硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，甲氨蝶呤)、關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)激素治療1周。

建議對(duì)患有慢性感染且使用高危或中等風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制藥物的患者進(jìn)行抗病毒預(yù)防;但建議不要對(duì)接受免疫抑制藥物治療且HBV風(fēng)險(xiǎn)低的患者進(jìn)行常規(guī)抗病毒預(yù)防[28-29]。對(duì)于DMARDs，利妥昔單抗是一種高風(fēng)險(xiǎn)藥物，預(yù)計(jì)在>10%的病例中會(huì)導(dǎo)致病毒再激活;腫瘤壞死因子和阿巴西普都是中度風(fēng)險(xiǎn)的藥物，預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致病毒再激活>1%但<10%的病例;MTX屬于低風(fēng)險(xiǎn)組，預(yù)計(jì)在<1%的病例中導(dǎo)致病毒再激活。然而，由于缺乏有關(guān)其對(duì)病毒再激活影響的數(shù)據(jù)，其他DMARD(包括TCZ)仍然未分類。因此，應(yīng)在TCZ治療前篩查相關(guān)病毒感染，如果有慢性感染的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行抗病毒預(yù)防[10]。

近期的研究表明，TCZ還可能誘導(dǎo)高膽紅素血癥，從而增加患者治療期間不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能是因?yàn)槟蜍斩姿崞咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶(UGT1A1)的遺傳變異，導(dǎo)致膽紅素升高[30]。同時(shí)，TCZ具有抑制UGT1A1介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化的潛力，不僅可能抑制膽紅素的代謝，而且還可能抑制藥物的UGT1A1依賴性解毒的能力[31]。應(yīng)緊密關(guān)注治療期間高膽紅素血癥相關(guān)臨床癥狀如黃疸的發(fā)生。

綜上所述，隨著TCZ在臨床的應(yīng)用越來越廣泛，更多的不良反應(yīng)也被報(bào)道出來。藥物上市后的臨床觀察和案例報(bào)道為藥物的不良反應(yīng)積累了重要的數(shù)據(jù)，同時(shí)也為臨床醫(yī)生處理提供了參考。