載脂蛋白B在動脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的最新進(jìn)展

李欣穎，張大慶

0 引言

動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是危害全人類健康和生命的首要疾病。以低密度脂蛋白升高為特點(diǎn)的血脂異常是ASCVD最重要的危險(xiǎn)因素。目前，能夠代表循環(huán)中低密度脂蛋白水平的指標(biāo)主要是低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(Apolipoprotein B，apoB)。眾多證據(jù)表明，LDL-C是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素，降低LDL-C水平可顯著降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)，因此，LDL-C是目前廣為接受的ASCVD防治的首要靶標(biāo)。有關(guān)LDL-C降低之后的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，尤其是富含三酰甘油脂蛋白水平升高亦較為普遍存在，臨床上不可忽視[1]。ApoB存在于低密度脂蛋白和三酰甘油脂蛋白即所有致動脈粥樣硬化脂蛋白中，可反映致動脈粥樣硬化脂蛋白的顆粒數(shù)，理論上具有更好的預(yù)測價(jià)值。近年來針對apoB與ASCVD關(guān)系的研究取得一系列證據(jù)，并開始獲得血脂領(lǐng)域指南的推薦。本文對apoB與脂蛋白代謝及其在ASCVD防治中的證據(jù)、爭議及前景進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 ApoB與脂蛋白代謝

ApoB是低密度脂蛋白顆粒的主要載脂蛋白，也是低密度脂蛋白受體的配體，當(dāng)被分泌到循環(huán)中時，含apoB的脂蛋白捕獲載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白C-Ⅲ和載脂蛋白E，其主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)[2]，其中apoB 48主要存在于乳糜微粒中，apoB100主要存在于低密度脂蛋白中，每一分子低密度脂蛋白顆粒只含有一分子apoB100。其他含有apoB100的脂蛋白包括極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白以及它們的殘粒，通常說的apoB指的是apoB100，代表了除高密度脂蛋白以外的所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白的顆粒數(shù)[3]。非高密度脂蛋白-膽固醇是循環(huán)總膽固醇去除高密度脂蛋白-膽固醇的剩余部分，可見非高密度脂蛋白-膽固醇代表了致動脈粥樣硬化脂蛋白所含膽固醇的水平?？梢哉fapoB和非高密度脂蛋白-膽固醇從兩個不同角度反應(yīng)了機(jī)體致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平。

2 ApoB在ASCVD防治中的證據(jù)及意義

世界各國有關(guān)血脂異常的管理指南均將LDL-C作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的重要指標(biāo)和治療干預(yù)的首要靶點(diǎn)。近年來，關(guān)于LDL-C對心血管病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，在血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑的臨床研究中受到挑戰(zhàn)。CETP主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)高密度脂蛋白和含apoB的脂蛋白內(nèi)膽固醇酯及三酰甘油的相互交換，抑制CETP可以升高高密度脂蛋白-膽固醇的水平并減少apoB相關(guān)脂蛋白所含的膽固醇水平，強(qiáng)有力的CETP抑制劑也可以降低LDL-C的水平。ACCELERATE研究[4]觀察了CETP抑制劑Evacetrapib對心血管事件的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Evacetrapib組LDL-C水平均降低29 mg/dl(0.75 mmol/L)(37%)，但是心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并未降低，說明LDL-C對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測可能存在不足，也提示降低LDL-C是否帶來臨床獲益可能與降低LDL-C的手段有關(guān)。另一項(xiàng)近期公布的CETP抑制劑Anacetrapib的REVEAL研究[5]結(jié)果顯示，Anacetrapib可顯著降低主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)7%(P=0.02)及主要動脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)7%(P=0.05)，但其臨床獲益尚不能確定是來自于LDL-C水平的降低還是高密度脂蛋白-膽固醇的升高。Ference等[6]分析了1948-2012年開展的14個隊(duì)列或病例對照研究，共包含102 873位受試者，通過孟德爾隨機(jī)化分析檢測CETP基因和HMG輔酶A還原酶(HMGCR)基因，觀察遺傳變異與高密度脂蛋白-膽固醇、LDL-C及apoB水平對主要心血管事件的影響，發(fā)現(xiàn)CETP變異體合并較低的apoB或LDL-C水平和ASCVD低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合他汀類藥物后，apoB水平下降，即使LDL-C改變不如預(yù)期時，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍呈現(xiàn)下降趨勢?？梢?，CETP抑制劑對心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)影響是源于對含apoB脂蛋白濃度的改變而非高密度脂蛋白-膽固醇或HDL-C水平的改變。提示低密度脂蛋白對于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響不僅是低密度脂蛋白中的膽固醇水平，更主要的是由循環(huán)中含apoB顆粒的濃度所決定的。

動脈粥樣硬化主要是由apoB顆粒濃度梯度以及內(nèi)皮下顆粒的滯留啟動了局部的生物學(xué)應(yīng)答所致，含apoB的脂蛋白膽固醇滯留動脈壁是動脈粥樣硬化起始的關(guān)鍵事件[7]。眾多研究表明，機(jī)體低密度脂蛋白中膽固醇的含量存在至少10%的波動，目前，LDL-C的檢測存在3%～5%的變異，但由于每個致動脈粥樣硬化顆粒只含有一個apoB分子，因此，apoB的數(shù)量更能準(zhǔn)確反映循環(huán)中致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平。

一項(xiàng)納入2 794例年輕成年人的研究觀察到其apoB水平和中年冠狀動脈鈣化具有量效關(guān)系，且該關(guān)系獨(dú)立于基線傳統(tǒng)的ASCVD危險(xiǎn)因素(包括LDL-C)。Quebec Cardiovascular Study(QCS)[8]是首個證實(shí)apoB預(yù)測ASCVD優(yōu)于膽固醇指標(biāo)的前瞻性研究，研究表明，與血清總膽固醇/高密度脂蛋白相比較，apoB濃度與缺血性心肌病相關(guān)性更強(qiáng)，且apoB能夠較好地預(yù)測男性ASCVD患者的預(yù)后，對于LDL-C升高的男性患者，apoB相對ASCVD更具預(yù)測價(jià)值。

研究顯示，apoB基因突變及基因多態(tài)性與血脂代謝紊亂關(guān)系密切。家族性載脂蛋白B100缺陷癥(Familial defective apolipoptotein，F(xiàn)DB)是由于2號染色體上的apoB基因突變造成apoB100上3 500位的精氨酸被谷氨酸所置換，進(jìn)而影響了低密度脂蛋白的分解代謝。在一般人群中家族性載脂蛋白B100缺陷癥的發(fā)生率估計(jì)為1/700～1/500，導(dǎo)致與低密度脂蛋白受體的結(jié)合力下降，出現(xiàn)高膽固醇血癥、ASCVD事件發(fā)生率增加[9]。亦有學(xué)者觀察到了apoB的其他基因位點(diǎn)多態(tài)性如XbaI和EcoRI位點(diǎn)的多態(tài)性，增加了動脈粥樣硬化的易感性和ASCVD事件[10]。Ference等[11]近期從多項(xiàng)隊(duì)列或病例對照研究中納入654 783名受試者(包括91 129例冠心病患者，平均年齡62.7歲，女性占51.4%)，篩選出8個apoB基因中獨(dú)立的遺傳變異位點(diǎn)，其相關(guān)的血漿apoB濃度降低10 mg/dl，三酰甘油水平降低9.7 mg/dl，LDL-C水平降低15.6 mg/dl，呈現(xiàn)出相應(yīng)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低(OR=0.778,95%CI:0.737～0.821)，且三酰甘油和LDL-C水平降低所帶來的臨床獲益與apoB的絕對變化等比例。以上研究進(jìn)一步從基因水平闡述了apoB水平對ASCVD發(fā)病及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的重要價(jià)值。

他汀類、膽固醇吸收抑制劑(如依折麥布)和PCSK9抑制劑最終均是通過上調(diào)低密度脂蛋白受體降低循環(huán)中低密度脂蛋白水平，可以等比例地降低LDL-C及apoB水平，可顯著降低ASCVD的發(fā)病率及死亡率。John等[12]對18 018例接受他汀治療的冠心病患者進(jìn)行4.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在血脂(血清膽固醇)達(dá)標(biāo)率相近的情況下，LDL-C與發(fā)生心血管事件的相關(guān)性消失，apoB和非高密度脂蛋白-膽固醇依舊保持相關(guān)性，載脂蛋白A1/apoB比值的相關(guān)性最強(qiáng)，并能更準(zhǔn)確地預(yù)測冠狀動脈事件。

低密度脂蛋白顆粒具有高致動脈粥樣硬化的特征，但其濃度并不總是被LDL-C水平所反應(yīng)，特別是糖尿病或相關(guān)疾病(如內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗)的高甘油三酯血癥患者[13]。有學(xué)者將兩項(xiàng)大型試驗(yàn)的血脂水平及主要心血管事件發(fā)生率數(shù)據(jù)整合，隨訪期間18 018例研究對象中1 783例發(fā)生了主要心血管事件，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析顯示，非高密度脂蛋白-膽固醇與apoB水平每增加一個標(biāo)準(zhǔn)單位，主要心血管事件發(fā)生率均增加19%，高于LDL-C水平對主要心血管事件發(fā)生率的影響(15%)，apoB(HR=1.24)和非高密度脂蛋白-膽固醇(HR=1.31)的預(yù)測能力較LDL-C更為顯著。進(jìn)一步研究表明，評估經(jīng)他汀治療后心血管事件剩余風(fēng)險(xiǎn)，apoB和非高密度脂蛋白-膽固醇水平更具預(yù)測價(jià)值[14]。2017AHA會議上Sniderman報(bào)告了他們對美國國家健康和營養(yǎng)狀況再次研究的情況，進(jìn)一步觀察了非高密度脂蛋白-膽固醇水平相同但apoB水平不同的人群，結(jié)果提示，在美國各地未來15年中，apoB水平最高的群體將比apoB水平最低的群體多發(fā)生300萬次心血管事件?？梢?，apoB較非高密度脂蛋白-膽固醇對心血管事件更具預(yù)測價(jià)值。

2011年Sniderman等[15]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與LDL-C水平降低40%相比，非高密度脂蛋白-膽固醇降低40%將在10年內(nèi)減少20萬心血管事件，而apoB減少40%將避免50萬個心血管事件。說明apoB在評估降脂治療心血管獲益方面優(yōu)于LDL-C和非高密度脂蛋白-膽固醇，進(jìn)一步支持apoB作為降脂治療的重要靶標(biāo)，尤其在LDL-C達(dá)標(biāo)后。

針對apoB100合成的靶向藥物，米泊美生(Mipomersen)[16]由法國Genzyme Corp研發(fā)，是一種合成的硫代磷酸寡核苷酸。它能與apoB100蛋白信使RNA的編碼區(qū)互補(bǔ)配對，抑制apoB100蛋白的翻譯合成，從而阻止膽固醇和三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，降低LDL-C水平，它可單獨(dú)或與其他調(diào)脂藥合并用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥(Homozygotic familial hypercholesterolemia，HoFH)。2013年1月美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Kynamro，但其安全性及有效性，且對心血管事件的影響尚待大規(guī)模臨床研究證實(shí)。

3 國內(nèi)國際指南對apoB的推薦

ApoB最能代表體內(nèi)致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平，對ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測及降脂療效的評估具有重要價(jià)值并積累了一系列證據(jù)，并開始受到國內(nèi)國際指南的推薦(表1)。

目前，2018美國心臟學(xué)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)膽固醇管理指南[17]將LDL-C作為首要靶標(biāo)，apoB或非高密度脂蛋白-膽固醇作為次要靶標(biāo)，但非高密度脂蛋白-膽固醇與apoB聯(lián)合比單獨(dú)使用LDL-C能更好地提示動脈粥樣硬化性。優(yōu)先考慮膽固醇參數(shù)的主要原因包括：醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)DL-C比對apoB更適應(yīng)。該指南亦指出測量apoB的相對指征為三酰甘油≥200 mg/dl,apoB>130 mg/dl的水平對應(yīng)與LDL-C≥160 mg/dl的水平，并且構(gòu)成了增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的因素，持續(xù)升高的apoB是增加風(fēng)險(xiǎn)的因素。典型的糖尿病血脂異常以高甘油三酯血癥和高密度脂蛋白-膽固醇降低為特征。此外，隨著低密度脂蛋白顆粒的增加，即使沒有高LDL-C，動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)也會增加。2017ACE/AACE血脂異常管理與動脈粥樣硬化預(yù)防指南[18]、2016加拿大心血管疾病學(xué)會(CCS)血脂異常管理預(yù)防成人心血管病指南[19]采用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評估工具或Reynolds危險(xiǎn)評分，推薦apoB是可篩查的指標(biāo)，對于“極度高?！被颊撸扑]apoB作為最佳檢測手段(A級，BEL1)。2019歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)血脂異常管理指南[20]已經(jīng)推薦apoB應(yīng)作為風(fēng)險(xiǎn)評估方式，特別是在高三酰甘油水平的受試者中，可能有助于分類高甘油三酯血癥表型及作為其相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的診斷算法。

2016我國成人血脂異常防治指南[21]并未將apoB作為干預(yù)目標(biāo)，但指南指出,apoB和/或apoB/載脂蛋白A1比值計(jì)算和評估可能對有風(fēng)險(xiǎn)的個體有意義,可用來評估殘余風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床決策(A級；BEL1)。綜上，對于動脈粥樣硬化脂蛋白濃度異?；颊?，應(yīng)用apoB進(jìn)行危險(xiǎn)分層效果可能更好。應(yīng)用apoB尤其有助于對以下患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，包括：高甘油三酯血癥、糖尿病、肥胖、極低LDL-C等可能低估LDL-C負(fù)擔(dān)的情況。

在治療方面，2016我國成人血脂異常防治指南指出，apoB測量可能有助于評估針對降低LDL-C水平的治療成功與否。2018AHA/ACC指南對于無糖尿病、10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為7.5%～19.9%(中等風(fēng)險(xiǎn))的40～75歲成年人，存在風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素支持啟動他汀治療。

表1 指南對ASCVD患者apoB作為危險(xiǎn)因素評估及治療目標(biāo)的推薦

4 總結(jié)及展望

脂質(zhì)代謝是復(fù)雜的，單純以LDL-C水平不足以決定ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。ApoB水平代表了血漿致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的水平，能全面反應(yīng)血漿脂蛋白對ASCVD的貢獻(xiàn)。近年來，apoB水平與ASCVD的關(guān)系在遺傳學(xué)、流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的取得了明確的證據(jù)，即在LDL-C已得到有效控制基礎(chǔ)上，apoB水平仍與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是ASCVD防治的新靶點(diǎn)。但由于臨床醫(yī)生和患者對血脂理論知識的認(rèn)識不夠，既往大型臨床研究普遍采用的觀察指標(biāo)為LDL-C，目前大多數(shù)血脂指南仍將LDL-C作為ASCVD防治的首要靶點(diǎn)，亦有指南開始推薦apoB作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)，以及藥物干預(yù)靶標(biāo)。未來在血脂領(lǐng)域的臨床研究，同時比較LDL-C或apoB作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評估和治療的靶標(biāo)的臨床研究，必將為apoB的廣泛應(yīng)用提供更為確鑿的證據(jù)。