非酒精性單純性脂肪肝中醫(yī)證型與Hcy、HOMA-IR 關(guān)系的研究

張海鷗，胡光宏，黃恒青，王文榮，魏建威，林清香，蔡艷青，陳燕山，陳佳霖，張 虹，吳冬妹，王鴻玉

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州350003；2.莆田市涵江區(qū)醫(yī)院，福建 莆田351111；3.寧德市醫(yī)院，福建 寧德352000；4.莆田市秀嶼區(qū)醫(yī)院，福建 莆田351100；5.福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州350122）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver diseas，NAFLD）是指無過量飲酒史、無其他明確損肝原因所致的肝實質(zhì)細胞內(nèi)脂肪貯積過量、肝細胞脂肪變性為特點的疾病綜合征，作為一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與胰島素抵抗、遺傳易感性密切相關(guān)，目前分為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、脂肪性肝纖維化和相關(guān)肝硬化［1］。NAFL 是NAFLD 發(fā) 展 過 程中的前 期階段，早期一般無明顯癥狀，約有90%的脂肪肝患者處于這個階段。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血清同型半胱氨酸血癥會導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙的發(fā)生，并使脂質(zhì)蓄積，可作為NAFLD 的重要危險因素［2］。 多項研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 的發(fā)生、進展與胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance indexes，HOMA-IR）緊密相關(guān)［3］。 目前西醫(yī)對于本病無特殊治療措施，而中醫(yī)辨證治療有一定優(yōu)勢，但尚缺乏辨證及療效判斷、疾病預(yù)后等客觀依據(jù)。 基于此，本研究探討了血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、HOMA-IR 與NAFL 不同中醫(yī)證型間的關(guān)系，旨在為該病中醫(yī)證型客觀化和治療提供有益的參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標準 參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［4］中NAFL 的診斷標準，根據(jù)超聲分級可分為輕度、中度、重度脂肪肝［5］。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》［6］NAFLD 的辨證標準，包括肝郁脾虛證、肝郁氣滯證、痰濕內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證、濕熱蘊結(jié)證。

1.3 納入標準 ①年齡18～60 歲，不限性別；②NAFL 患者影像學(xué)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；總膽紅素（TBIL）、血清天冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤2 倍正常上限；③能配合完成四診資料的采集以及生化、超聲等檢查者。

1.4 排除標準 ①合并有血液、心腦血管、內(nèi)分泌、泌尿、呼吸等系統(tǒng)的嚴重疾病者；②妊娠或哺乳期婦女，裝有心臟起搏器、心臟搭橋者；③合并有慢性乙型肝炎、自身免疫性肝炎、慢性丙型肝炎、藥物性肝損傷等疾病者；④肝癌、肝硬化等患者。

1.5 一般資料 對2017 年12 月—2019 年5 月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院門診符合納入標準的NAFL 患者進行中醫(yī)辨證，選擇痰濕內(nèi)阻證、肝郁氣滯證、痰瘀互結(jié)證、肝郁脾虛證、濕熱蘊結(jié)證者各40 例。 同時選擇我院體檢中心的40 例健康體檢者（超聲檢查排除脂肪肝，血脂、肝炎標志物、肝功能均在正常范圍，且無飲酒史，無任何肝病史）做為正常對照組。

1.6 臨床資料收集 采用統(tǒng)一量化表格收集個人資料（姓名、年齡、性別、身高、飲酒量、體質(zhì)量指數(shù)）。 檢測血清Hcy、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），計算HOMA-IR（HOMA-IR＝FINS×FPG ／ 22.5）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。 計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間兩兩比較采用方差分析，方差齊用LSD 檢驗，方差不齊則用Tamhane’s T2 檢驗；不符合正態(tài)分布，用非參數(shù)秩和檢驗，組間兩兩比較用Nemenyi 法進行檢驗。 雙變量的相關(guān)性檢驗：符合正態(tài)分布用Pearson線性相關(guān)分析；等級資料用秩相關(guān)的Kendall 法。

2 結(jié) 果

2.1 NAFL 中醫(yī)證型一般資料比較 見表1。

表1 NAFL 中醫(yī)證型一般資料比較（±s）

表1 NAFL 中醫(yī)證型一般資料比較（±s）

注：與正常對照組比較，1） P＜0.05；與肝郁氣滯組比較，2） P＜0.05；與肝郁脾虛組比較，3） P＜0.05；與痰濕內(nèi)阻組比較，4） P＜0.05；與濕熱蘊結(jié)組比較，5） P＜0.05。

年 齡／ 歲35.95±5.10 38.00±6.09 38.63±6.83 34.45±8.412）3）40.73±7.891）4）46.10±7.721）2）3）4）5）組別正常對照組肝郁氣滯組肝郁脾虛組痰濕內(nèi)阻組濕熱蘊結(jié)組痰瘀互結(jié)組n 男女40 40 40 40 40 40 21 17 27 27 28 26 19 23 13 13 12 14

2.2 NAFL 證型組中脂肪肝超聲分級分布情況 見表2。

表2 NAFL 證型組中脂肪肝超聲分級分布情況（n，%）

2.3 6 組HOMA-IR、Hcy 水平比較 見表3。

表3 6 組HOMA-IR、Hcy 水平比較（±s）

表3 6 組HOMA-IR、Hcy 水平比較（±s）

注：與正常對照組比較，1） P＜0.05；與肝郁氣滯組比較，2） P＜0.05；與肝郁脾虛組比較，3） P＜0.05；與痰濕內(nèi)阻組比較，4） P＜0.05。

Hcy ／（μmol ／ L）8.54±1.92 10.98±2.221）11.94±2.791）16.66±2.661）2）3）20.67±3.601）2）3）4）21.88±3.621）2）3）4）組別正常對照組肝郁氣滯組肝郁脾虛組痰濕內(nèi)阻組濕熱蘊結(jié)組痰瘀互結(jié)組n 40 40 40 40 40 40 HOMA-IR 1.57±0.85 3.16±1.501）3.55±1.661）3.79±1.581）4.68±2.051）2）3）4）4.86±1.771）2）3）4）

2.4 脂肪肝超聲分級與HOMA-IR、Hcy 比較 見表4。

表4 脂肪肝超聲分級與HOMA-IR、Hcy 比較（±s）

表4 脂肪肝超聲分級與HOMA-IR、Hcy 比較（±s）

注：與正常組比較，1） P＜0.05；與輕度脂肪肝組比較，2）P＜0.05；與中度脂肪肝比較組，3） P＜0.05。

Hcy ／（μmol ／ L）8.54±1.92 12.37±3.481）17.93±3.771）22.83±4.161）2）組別正常對照組輕度脂肪肝組中度脂肪肝組重度脂肪肝組n 40 85 81 34 HOMA-IR 1.57±0.85 3.54±1.891）3.86±1.731）4.31±1.541）

2.5 HOMA-IR、Hcy 與脂肪肝超聲分級 見表5。

表5 HOMA-IR、Hcy 與脂肪肝超聲分級相關(guān)性分析

3 討 論

NAFL 可歸納為中醫(yī) “癥瘕”“肝著”“痞滿”“脅痛”“積癥” 等病的范疇。 由于患者平時嗜食肥甘厚味之品，長期情志失調(diào)，好逸惡勞，或者其他慢性疾病遷延日久，使得脾失運化，肝失疏泄，木郁乘土，濕聚成痰，此時痰、濕、郁、瘀阻遏于肝絡(luò)，久病虛實夾雜，肝失調(diào)達，可出現(xiàn)肝區(qū)脹滿、倦怠疲乏、食少納呆、口中苦等相關(guān)癥狀［7-8］。 NAFL 所涉及的病位為肝、脾、腎、絡(luò)，主要病理要素為痰、濕、郁、瘀、虛。

Hcy 作為一項重要的人體健康指標，在體內(nèi)通常能被分解代謝，但由于原發(fā)性、繼發(fā)性因素的影響，Hcy 濃度不斷堆積升高，導(dǎo)致腦血管疾病、冠心病及外周血管疾病的發(fā)病幾率大幅度提升。 目前大量的臨床調(diào)查結(jié)果表明NAFL 和高Hcy 血癥有關(guān)系，隨著Hcy 的不斷升高，NAFL 的脂肪化程度將更嚴重［9-11］。 本次課題研究中觀察組痰瘀互結(jié)組Hcy升高最明顯，肝郁氣滯組最低，我們推測，血清Hcy水平可能與痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物相關(guān)。 NAFLD 早期時，雖然肝疏泄功能失常，但正虛尚不明顯，氣血仍暢行，痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物還未大量蓄積于人體，故Hcy 可基本正常。 但患病日久，失治未治，飲食不甚則傷脾礙胃，多逸少動、情志不疏則氣機不暢，此時機體的代償調(diào)節(jié)能力明顯下降，超過機體的運化能力，肝、腎、脾、三焦受損，造成水濕盛行、氣機阻滯、津液失布。 水液停聚逐漸化為濕，進一步成痰、成飲。 此時一部分病理產(chǎn)物可直接入血脈，通過肺的升發(fā)、肅降功能逐漸侵犯人體四肢百骸、臟腑經(jīng)絡(luò)等，氣機阻塞不通，血行不暢，形成瘀血，進而使痰、濕、瘀膠著難化，沉積于肝臟，血清Hcy 水平也相應(yīng)增高［8］。

HOMA-IR 是胰島素抵抗程度的評價指標，當胰島素抵抗水平逐漸升高，HOMA-IR 指數(shù)也將隨之升高。 多項臨床實驗表明，NAFLD 患者具有顯著HOMA-IR，該指數(shù)與NAFL 的疾病嚴重程度呈正相關(guān)［12］。 本研究發(fā)現(xiàn)各組NAFL 患者中醫(yī)證型和HOMA-IR 的比較有顯著性差異（P＜0.05），HOMAIR 升高最為多見的是痰瘀互結(jié)組，肝郁氣滯組最少見。 根據(jù)肝臟超聲分級評估NAFL 的嚴重程度，發(fā)現(xiàn)伴隨著本病的痰濕、濕熱、痰瘀的加重，在疾病中IR 也越來越顯著，而IR 的升高，又一步步加重非酒精性脂肪性肝病的嚴重程度。

綜上所述，非酒精性單純性脂肪肝患者不同中醫(yī)證型間Hcy、HOMA-IR 存在著一定規(guī)律，隨著非酒精性單純性脂肪肝病情的加重，血清Hcy、HOMAIR 可呈上升的趨勢。因此可將Hcy、HOMA-IR 作為判斷該疾病嚴重程度的輔助指標，為該病的中醫(yī)辨證論治及預(yù)后判斷提供客觀化依據(jù)。