不同方案治療單耐異煙肼或利福平肺結(jié)核患者的預(yù)后分析

王茂軍 馬丙乾 郝俊玲 付志華 董淑敏 曹艷竹

結(jié)核病是一種古老的疾病，也是目前全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。近年來(lái)，隨著各類(lèi)抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，這給全球結(jié)核病的防控工作帶來(lái)嚴(yán)重威脅，并且成為目前結(jié)核病控制的三大挑戰(zhàn)之一[1]。

異煙肼(INH,H)和利福平(RFP,R)是最重要的兩種一線抗結(jié)核藥物，若同時(shí)出現(xiàn)上述兩種藥物的耐藥即稱(chēng)之為MDR-TB。但實(shí)際上，采用標(biāo)準(zhǔn)方案或個(gè)體化方案治療的單耐H及單耐R患者，其近、遠(yuǎn)期預(yù)后國(guó)內(nèi)并無(wú)詳細(xì)研究報(bào)道，單耐H及單耐R患者治療后是否會(huì)發(fā)生MDR-TB值得探究。因此，筆者對(duì)332例單耐H、114例單耐R患者治療結(jié)束18個(gè)月的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了系統(tǒng)觀察。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象和分組

1.研究對(duì)象：搜集2010年1月至2014年12月濮陽(yáng)市耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)的所有單耐H及單耐R患者，共計(jì)465例，剔除死亡、失訪、藥物不良反應(yīng)及其他原因未完成療程的19例，446例入選為研究對(duì)象。其中，男333例(74.7%)，女113例(25.3%)；年齡23～90歲，平均(48.3±17.5)歲；初治365例(81.8%)，復(fù)治81例(18.2%)。單耐H 332例(74.4%)，其中初治296例(89.2%)，復(fù)治36例(10.8%)；單耐R 114例(25.6%)，其中初治69例(60.5%)，復(fù)治45例(39.5%)。

2.患者分組情況：332例單耐H患者和114例單耐R患者分別隨機(jī)(抽簽法)分為標(biāo)準(zhǔn)化療方案組(簡(jiǎn)稱(chēng)“標(biāo)化組”)和含左氧氟沙星化療方案組(簡(jiǎn)稱(chēng)“左氧組”)。其中標(biāo)化組共計(jì)222例，初治180例(81.1%)，復(fù)治42例(18.9%)；單耐H 166例(74.8%)；單耐R 56例(25.2%)；初治患者采用2H-R-E-Z/4H-R標(biāo)準(zhǔn)化療方案，復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-E-R復(fù)治化療方案。左氧組共計(jì)224例，初治185例(82.6%)，復(fù)治39例(17.4%)；單耐H 166例(74.1%)，單耐R 58例(25.9%)；左氧組患者依據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)(DST，簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)檢測(cè)結(jié)果采用不同化療方案：?jiǎn)文虷初治患者采用6R-Z-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用9R-Z-E-Lfx化療方案；單耐R初治患者采用3H-Z-E-Lfx/9H-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用3S-H-Z-E-Lfx/15H-Z-E-Lfx化療方案。兩組基本情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1～3)。

二、研究方法

1.患者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群者；②痰培養(yǎng)及DST結(jié)果確診為僅對(duì)H或R耐藥的結(jié)核病患者；③對(duì)抗結(jié)核藥物無(wú)過(guò)敏，能耐受抗結(jié)核藥物治療者；④無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑤愿意簽訂知情同意書(shū)者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①耐多藥或廣泛耐多藥或?qū)或?qū)以外藥物耐藥者；②培養(yǎng)鑒定結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌肺病者；③對(duì)氟喹諾酮類(lèi)及鏈霉素藥物過(guò)敏者；④孕期婦女，或患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、呼吸和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝腎及造血系統(tǒng)疾病者，以及精神障礙患者。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)文退幗Y(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)DST證實(shí)對(duì)1種一線抗結(jié)核藥物耐藥；最多見(jiàn)于單耐H，也可單耐R和單耐其他一線抗結(jié)核藥物[2]。初、復(fù)治診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:(1)初治患者(有下列情況之一者,即可判斷為初治)：①?gòu)奈匆蚪Y(jié)核病應(yīng)用過(guò)抗結(jié)核藥物治療的患者；②正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥但未滿(mǎn)療程的患者(治療分類(lèi)以治療開(kāi)始時(shí)間為準(zhǔn))；③不規(guī)則化療<1個(gè)月的患者。(2)復(fù)治患者(有下列情況之一者，即可判定為復(fù)治)：①因結(jié)核病而進(jìn)行不合理或不規(guī)律用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；②初治失敗或復(fù)發(fā)的患者。(3)登記分類(lèi)：①“新患者”指從未接受過(guò)抗結(jié)核藥物治療或治療<1個(gè)月的初治患者；②“復(fù)發(fā)”指最近的治療結(jié)果為治愈或完成治療，之后又出現(xiàn)痰細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性的患者；③“返回”指患者中斷治療連續(xù)2個(gè)月或2個(gè)月以上，返回治療時(shí)痰細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性的患者；④“初治失敗”指新患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)，痰涂片檢查陽(yáng)性的患者；⑤“復(fù)治失敗”指復(fù)治涂陽(yáng)患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性的患者；⑥“初治2、3個(gè)月末陽(yáng)性”指新涂陽(yáng)患者治療至2個(gè)月末或3個(gè)月末痰涂片仍然陽(yáng)性的患者[4]。

表1 不同社會(huì)學(xué)特征在兩組患者中的分布及比較

注標(biāo)化組化療方案：初治患者采用2H-R-E-Z/4H-R標(biāo)準(zhǔn)化療方案；復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-E-R復(fù)治化療方案。左氧組患者依據(jù)DST結(jié)果更改方案：?jiǎn)文虷初治患者采用6R-Z-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用9R-Z-E-Lfx化療方案；單耐R初治患者采用3H-Z-E-Lfx/9H-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用3S-H-Z-E-Lfx/15H-Z-E-Lfx化療方案

表2 治療分類(lèi)及涂片結(jié)果在兩組患者中的分布及比較

注標(biāo)化組化療方案：初治患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案2H-R-E-Z/4H-R；復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-E-R復(fù)治化療方案。左氧組患者依據(jù)DST結(jié)果更改方案：?jiǎn)文虷初治患者采用6R-Z-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用9R-Z-E-Lfx化療方案；單耐R初治患者采用3H-Z-E-Lfx/9H-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用3S-H-Z-E-Lfx/15H-Z-E-Lfx化療方案

表3 不同臨床特征在兩組復(fù)治患者中的分布及比較

注標(biāo)化組化療方案：初治患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案2H-R-E-Z/4H-R；復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-E-R復(fù)治化療方案。左氧組患者依據(jù)DST結(jié)果更改方案：?jiǎn)文虷初治患者采用6R-Z-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用9R-Z-E-Lfx化療方案；單耐R初治患者采用3H-Z-E-Lfx/9H-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用3S-H-Z-E-Lfx/15H-Z-E-Lfx化療方案

3.痰培養(yǎng)與DST：采用羅氏法進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性者，進(jìn)行菌種鑒定及DST；DST采用比例法，按照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)制定的《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[5]進(jìn)行操作。監(jiān)測(cè)藥物為H、R、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)。耐藥結(jié)果判定：結(jié)核分枝桿菌在不含藥對(duì)照培養(yǎng)基上生長(zhǎng)良好，且在含藥培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的菌落數(shù)大于或等于對(duì)照培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的菌落數(shù)的1%則判定為耐藥。納入前、納入后或觀察期復(fù)發(fā)者，只要痰涂片陽(yáng)性者均進(jìn)行培養(yǎng)和DST。

4.治療期間觀察項(xiàng)目：所有患者強(qiáng)化治療期間每個(gè)月行痰涂片及痰培養(yǎng)1次，每月檢查1～2次血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖及尿常規(guī)，2～3個(gè)月進(jìn)行1次胸部X線攝影或CT檢查；繼續(xù)期每2個(gè)月查1次血常規(guī)、肝腎功能，繼續(xù)期中間及療程結(jié)束時(shí)各進(jìn)行1次胸部X線攝影或CT檢查。記錄采用不同治療方案的患者在治療過(guò)程中發(fā)生MDR-TB的時(shí)間、藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以及痰涂片、痰培養(yǎng)、DST檢測(cè)的結(jié)果。

5.治療結(jié)束后隨訪：每3個(gè)月隨訪1次，每次隨訪時(shí)復(fù)查痰涂片、痰培養(yǎng)(痰培養(yǎng)陽(yáng)性者行DST檢測(cè))、胸部X線攝影或CT檢查，共隨訪18個(gè)月(發(fā)現(xiàn)為MDR-TB后停止本研究項(xiàng)目隨訪，轉(zhuǎn)耐多藥項(xiàng)目治療和管理)。

三、質(zhì)量控制

1.數(shù)據(jù)管理：將患者臨床資料錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)行雙錄入。有專(zhuān)人核查患者的基本信息，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤立即改正。

2.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制:痰培養(yǎng)及DST檢測(cè)由專(zhuān)業(yè)人員操作。省結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室對(duì)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行規(guī)范培訓(xùn)每年1次，共4次，省結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)家對(duì)本市各級(jí)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行定期的質(zhì)量控制檢查。

四、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.數(shù)據(jù)收集：搜集濮陽(yáng)市結(jié)核病防治(簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防”)所及所轄各縣(區(qū))疾病預(yù)防控制中心結(jié)防科門(mén)診2010年1月至2014年12月發(fā)現(xiàn)的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者基本資料，錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，并記錄上述患者的痰培養(yǎng)、臨床分離菌株的DST、兩組患者的治療結(jié)果及18個(gè)月的隨訪結(jié)果。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；當(dāng)理論頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療后總體發(fā)生MDR-TB的情況

1.MDR-TB的發(fā)生率：兩組患者治療后MDR-TB的發(fā)生率為8.3%(37/446)。其中，初治患者M(jìn)DR-TB的發(fā)生率為3.3%(12/365)；復(fù)治患者M(jìn)DR-TB的發(fā)生率為30.9%(25/81)；兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=66.262，P=0.000)。

在單耐H的332例患者中，有6例發(fā)展為MDR-TB患者，MDR-TB的發(fā)生率為1.8%；在單耐R的114例中，有31例發(fā)展為MDR-TB患者，MDR-TB的發(fā)生率為27.2%；兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=71.884，P=0.000)。

2.MDR-TB的發(fā)生時(shí)間：37例發(fā)生MDR-TB患者中，治療開(kāi)始后1～12個(gè)月發(fā)生7例(18.9%)，其中初治3例，復(fù)治4例；治療開(kāi)始后13～24個(gè)月發(fā)生17例(45.9%)，其中初治5例，復(fù)治12例；治療開(kāi)始24個(gè)月后發(fā)生13例(35.2%)，其中初治4例，復(fù)治9例(表4)。

二、不同組別患者治療后發(fā)生MDR-TB的情況

標(biāo)化組治療后MDR-TB的發(fā)生率為11.7%，高于左氧組(4.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。兩組間初治患者、耐H患者、復(fù)治單耐H患者、初治耐R患者治療后MDR-TB發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.222、0.214、0.182、0.151)；兩組間復(fù)治患者、單耐R患者、復(fù)治耐R患者治療后MDR-TB發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.015、0.015、0.047)。初治單耐H患者治療后均未發(fā)生MDR-TB患者(表5)。

討 論

抗結(jié)核藥物使用不當(dāng)是結(jié)核分枝桿菌發(fā)生耐藥的主要原因，耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株的傳播是藥物暴露導(dǎo)致藥物耐藥的另一種類(lèi)型[2]。最經(jīng)典的模式是單用一種抗結(jié)核藥物，引起該種抗結(jié)核藥物的耐藥[6]。在聯(lián)合化療方案中出現(xiàn)耐藥，主要原因包括原始耐藥、不規(guī)則服藥等；早期研究表明，耐藥產(chǎn)生的最主要也是最重要的原因是采用不合理的化療方案，不合理化療方案中引起耐藥最重要的是單用抗結(jié)核藥物。近期研究表明，原發(fā)耐藥是造成耐藥流行的主要原因[7-8]。理論上在已經(jīng)耐藥的初治或復(fù)治患者中，采用標(biāo)準(zhǔn)化方案，會(huì)導(dǎo)致新的抗結(jié)核藥物的耐藥，以往學(xué)者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用一線抗結(jié)核藥物可以治愈部分MDR-TB患者，并且對(duì)初治MDR-TB患者延遲實(shí)施耐多藥方案進(jìn)行化療不影響治療效果[9]。本研究顯示：?jiǎn)文虷和單耐R的初治患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化方案與含左氧氟沙星化療方案相比MDR-TB的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單耐H及單耐R患者M(jìn)DR-TB的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道，本研究顯示：446例患者治療后總體MDR-TB的發(fā)生率為8.3%。其中，初治患者治療后的MDR-TB發(fā)生率為3.3%；復(fù)治患者治療后的MDR-TB發(fā)生率為30.9%。復(fù)治患者治療后的MDR-TB發(fā)生率明顯高于初治患者的耐多藥發(fā)生率；因此，復(fù)治單耐藥患者是我們關(guān)注的重點(diǎn)。單耐H患者治療后的MDR-TB發(fā)生率為1.8%；單耐R患者治療后的MDR-TB發(fā)生率為27.2%；治療后單耐R患者的MDR-TB發(fā)生率明顯高于單耐H患者，這與沙巍[10]報(bào)道“對(duì)R耐藥的結(jié)核病的療效和預(yù)后均較無(wú)R耐藥者差”的結(jié)果相一致。因此，加強(qiáng)單耐R患者的治療控制是防止發(fā)生MDR-TB的關(guān)鍵。

表4 兩組患者在治療開(kāi)始后不同時(shí)間段發(fā)生MDR-TB的情況統(tǒng)計(jì)(例)

注標(biāo)化組化療方案：初治患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案2H-R-E-Z/4H-R；復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-E-R復(fù)治化療方案。左氧組患者依據(jù)DST結(jié)果更改方案：?jiǎn)文虷初治患者采用6R-Z-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用9R-Z-E-Lfx化療方案；單耐R初治患者采用3H-Z-E-Lfx/9H-E-Lfx化療方案，復(fù)治患者采用3S-H-Z-E-Lfx/15H-Z-E-Lfx化療方案

表5 各類(lèi)別患者在兩組治療后發(fā)生MDR-TB的對(duì)比分析

注χ2值和P值為標(biāo)化組和左氧組治療后MDR-TB發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)值；a: 采用Fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

單耐H及單耐R患者治療后發(fā)生MDR-TB的時(shí)間國(guó)內(nèi)未見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道，本研究?jī)山M患者治療后共發(fā)生37例MDR-TB，結(jié)果顯示治療過(guò)程中第2年發(fā)生MDR-TB的比例較高。分析原因可能為結(jié)核分枝桿菌是緩慢生長(zhǎng)菌，由于宿主限制因素及藥物影響，再加上其存在不同菌群，體內(nèi)生長(zhǎng)更為緩慢，這也許與單耐藥患者在發(fā)病1～2年內(nèi)發(fā)展為MDR-TB的比例較高有關(guān)。由于臨床研究樣本量有限，其可靠性需進(jìn)行大樣本研究來(lái)加以證實(shí)。

抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥是一個(gè)很普遍的現(xiàn)象，針對(duì)耐藥情況制定個(gè)體化療方案將取得更好的效果。左氧氟沙星具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、口服吸收快、組織內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、患者耐受性好等特點(diǎn)。其抗結(jié)核活性也已被研究證實(shí)，而成為耐多藥結(jié)核病治療的推薦使用藥物。本研究顯示：治療方案中含有左氧氟沙星的左氧組MDR-TB發(fā)生率明顯低于標(biāo)化組，此在單耐R患者中更為明顯。由此可見(jiàn)，對(duì)單耐R的患者，及時(shí)更改化療方案可減少M(fèi)DR-TB的發(fā)生。

總之，本研究表明，單耐H和單耐R的初治患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案不增加MDR-TB的發(fā)生率，單耐R較單耐H的肺結(jié)核患者更容易發(fā)展為MDR-TB，尤其單耐R的復(fù)治肺結(jié)核患者更易發(fā)展為MDR-TB；對(duì)此類(lèi)患者，及時(shí)更改治療方案，可以減少M(fèi)DR-TB的發(fā)生。

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