丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠心病心絞痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

劉潔 萬楚川 陳磊 席曉宇

摘 要 目的：評估丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合常規(guī)用藥對比常規(guī)用藥治療冠心病心絞痛的臨床療效和經(jīng)濟(jì)性。方法：以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮”“心絞痛”“Sodium tanshinoneⅡA sulfonate”“STS”“Danshentong”“Angina pectoris”等為中英文關(guān)鍵詞，組合檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Medline、Embase、ISI Web of Science、BIOSIS Previews等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2019年4月。篩選文獻(xiàn)、提取資料后按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0偏倚風(fēng)險工具對納入的真實世界隊列研究進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析，并對結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析;采用成本-效果分析進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，并對結(jié)果進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。結(jié)果：共納入29篇文獻(xiàn)，共計31項研究、2 857例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的臨床有效率[RR=1.23，95%CI（1.18，1.28），P<0.001]、心電圖有效率[RR=1.29，95%CI（1.20，1.39），P<0.001]、心絞痛有效率 [RR=1.22，95%CI（1.15，1.29），P<0.001]均顯著高于對照組;兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微;上述結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性大。成本-效果分析顯示，兩種方案的增量成本-效果比為72.02;敏感性分析顯示上述結(jié)果穩(wěn)健。結(jié)論：對于冠心病心絞痛患者，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案對比常規(guī)用藥方案的療效更優(yōu)，成本也略高;當(dāng)支付意愿高于7 202元時，聯(lián)合方案更具有成本-效果優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 丹參酮ⅡA磺酸鈉;冠心病心絞痛;Meta分析;療效;成本-效果分析

中圖分類號 R541.4;R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2240-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.12

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and economics of Sodium tanshinone ⅡA sulfonate injection combined with conventional medication versus conventional medication in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease. METHODS： Using “Sodium tanshinone ⅡA sulfonate” “Danshentong” “angina pectoris” as Chinese keywords and? “Sodium tanshinone ⅡA sulfonate”? “Danshentong” “Angina pectoris” as English keywords， the studies were retrieved from Wanfang database， CNKI， CBM， Cochrane Library， Medline， Embase， ISI Web of Science and BIOSIS Previews during the inception to Apr. 2019. After literature screening and data extraction， the included real world cohort studies were evaluated with bias risk tool of Cochrane systematic evaluator manual 5.2.0. Meta-analysis was conducted by using Stata 15.0 software， and publication bias of results was analyzed. The cost-effectiveness analysis was used for pharmacoeconomic evaluate， and single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were carried out for the results of pharmacoeconomic evaluation. RESULTS： A total of 29 literatures were included， involving 31 studies and 2 857 patients. Meta-analysis showed that clinical effective rate [RR=1.23， 95%CI（1.18， 1.28）， P<0.001]， ECG effective rate [RR=1.29， 95%CI（1.20，1.39）， P<0.001] and angina pectoris effective rate [RR=1.22，95%CI（1.15，1.29），P<0.001] of trial group were significantly higher than those of control group. The adverse reactions of the two groups were mild. The above results were likely to be biased in publication. Cost-effectiveness analysis showed that ICER was 72.02 of 2 groups. The sensitivity analysis showed that above results were stable. CONCLUSIONS： For patients with angina pectoris of coronary heart disease， therapeutic efficacy of Sodium tanshinone ⅡA sulfonate injection combined with conventional medication is better that of conventional medication， and the cost is also slightly higher. When the willingness to pay is higher than 7 202 yuan， the combination scheme has the advantage of cost-effectiveness.

KEYWORDS? ?Sodium tanshinone ⅡA sulfonate; Angina pectoris of coronary heart disease; Meta-analysis; Therapeutic efficacy; Cost-effectiveness analysis;

冠心病心絞痛是由于心肌急劇的、暫時的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，45～54歲的心絞痛患病率女性為0.1%～1%、男性為2%～5%，而65～74歲的患病率則猛增至女性10%～15%、男性10%～20%[1]。一項針對我國冠心病患者的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，2016年我國居民冠心病的治療費(fèi)用達(dá)1 407.22億元，占所有疾病治療費(fèi)用的27.22%[2]?？梢?，冠心病已給患者家庭、社會造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）注射液是以從丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化所得水溶性物質(zhì)制成的單體注射劑，被我國《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》推薦用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的治療[3]。目前關(guān)于冠心病心絞痛藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的證據(jù)來源大多為臨床病例對照試驗，病例少，證據(jù)質(zhì)量較低。為此，本研究通過Meta分析和成本-效果分析法，對STS注射液用于冠心病心絞痛治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果進(jìn)行評價，以期為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)地用藥提供參考，也為有關(guān)部門藥品價格的制定和社會醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的真實世界隊列研究。

1.1.2 研究對象 冠心病心絞痛住院患者，包括勞累性心絞痛和自發(fā)性心絞痛等所有心絞痛類型，符合國際心臟病學(xué)會和世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《缺血性心臟病診斷的命名和標(biāo)準(zhǔn)》[4]或2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[5]。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予抗血小板藥、β受體阻滯藥、降脂藥、血管擴(kuò)張藥及其他對癥治療;試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予STS注射液40～80 mg（規(guī)格：2 mL ∶ 10 mg）加入 5%葡萄糖注射液250 mL或者 0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。兩組患者的療程均為14～28 d。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象非冠心病心絞痛患者的文獻(xiàn);研究對象為門診患者，或未報告診療方式的文獻(xiàn);未設(shè)對照組的文獻(xiàn);不能提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn);二次分析文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);其他不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)為患者的臨床療效、心電圖療效和心絞痛療效;安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。療效指標(biāo)參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]等分為顯效、有效、無效3個級別（因本研究最終納入的均為中文文獻(xiàn)，故暫不列出國外文獻(xiàn)的相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮”“心絞痛”“Sodium tanshinoneⅡA sulfonate”“STS”“Danshentong”“Angina pectoris”等為中英文關(guān)鍵詞，組合檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Medline、Embase、ISI Web of Science、BIOSIS Previews等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2019年4月。語種、國別不限，并查閱所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及所有與本研究對照藥物相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

運(yùn)用Excel 2016軟件創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表，收集納入文獻(xiàn)的基本資料，包括：①受試對象：樣本量、各組人數(shù)、年齡、性別;②干預(yù)措施：常規(guī)用藥、劑量、用法、療程;③結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、心電圖療效、心絞痛療效、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③實施者和參與者的盲法;④結(jié)局評估中的盲法;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報告研究結(jié)果;⑦其他偏倚來源。針對每篇納入文獻(xiàn)，由兩位評價者獨立對上述7項做出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”的判斷[7]。

1.4 成本數(shù)據(jù)的來源和計算方法

本研究僅考慮醫(yī)療服務(wù)過程中產(chǎn)生的直接醫(yī)療成本（不考慮醫(yī)保報銷，由于本研究所涉不良反應(yīng)均較輕微，故不考慮不良反應(yīng)處置費(fèi)），包括藥品費(fèi)用、住院費(fèi)用、檢查費(fèi)用等。其中，STS注射液和常規(guī)治療藥物的藥品價格通過查詢米內(nèi)網(wǎng)公布的藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)（2018-2019年）獲得。由于常規(guī)治療藥物品種繁多，本研究僅計算納入文獻(xiàn)中使用頻率最高的藥品。人均用藥成本按如下公式計算：人均用藥成本=∑（單位劑量中標(biāo)均價×日給藥劑量×療程×病例數(shù)）/總病例數(shù)。

冠心病心絞痛患者的檢查項目通常包括血尿常規(guī)、血糖、血脂、心電圖等各項檢查，本研究中的住院費(fèi)用和檢查費(fèi)用根據(jù)本課題組在2019年對江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院開展的實際調(diào)查結(jié)果并參考相關(guān)專家的意見確定。

1.4 Meta、偏倚風(fēng)險分析和敏感性分析方法

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分變量以風(fēng)險比（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用I 2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，但考慮到本研究中納入研究的對照組方案差異較大，故本研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析?？紤]到不同研究的樣本量差異較大，故本成本-效果分析以各研究的病例數(shù)占納入研究所有病例數(shù)的比例進(jìn)行加權(quán)后的有效率進(jìn)行計算。采用倒漏斗圖、Beggs檢驗、Eggers檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。考慮到藥品價格、療效的變動對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果的影響，本研究采用颶風(fēng)圖進(jìn)行單因素敏感性分析，使用TreeAge Pro 2019軟件繪制成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線進(jìn)行概率敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 381篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)并通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行粗篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后剩余381篇，再閱讀文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共納入29篇（31項研究）[8-36]，共計2 857例患者，其中試驗組1 455例、對照組1 402例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

納入本研究的文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，大多數(shù)文獻(xiàn)[8-9，11，13，15-16，18-22，24，26-31，33-35]僅說明試驗采用隨機(jī)方法，但未寫明采用何種隨機(jī)方法，也未提及使用分配隱藏或盲法，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 有19篇文獻(xiàn)[9-11，16-22，24-25，28，30-31，33-36]報道了兩組患者的臨床有效率，共計1 840例患者，其中試驗組939例、對照組901例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.659），但考慮各研究實際采用的常規(guī)用藥方案存在較大差異，故仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的臨床有效率顯著高于對照組[RR=1.23，95%CI（1.18，1.28），P<0.001]。依照病例數(shù)加權(quán)計算得到試驗組的臨床加權(quán)平均有效率為92.01%，對照組的臨床加權(quán)平均有效率為75.05%。

2.3.2 心電圖有效率 有11篇文獻(xiàn)[12-13，18，20-23，26，29，32-33]報道了兩組患者治療后的心電圖有效率，共計1 081例患者，其中試驗組553例、對照組528例。各研究間無異質(zhì)性（I 2=0，P=0.638），但考慮各研究實際采用的常規(guī)用藥方案存在較大差異，故仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后的心電圖有效率顯著高于對照組[RR=1.29，95%CI（1.20，1.39），P<0.001]。

2.3.3 心絞痛有效率 有10篇文獻(xiàn)[8，12-15，23，26-27，29，32]報道了兩組患者治療后的心絞痛有效率，共計患者1 017例，其中試驗組516例、對照組501例。各研究間無異質(zhì)性（I 2=0，P=0.646），但考慮各研究實際采用的常規(guī)用藥方案存在較大差異，故仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后的心絞痛有效率顯著高于對照組[RR=1.22，95%CI（1.15，1.29）， P<0.001]。

2.3.4 安全性評價 有18篇文獻(xiàn)[8-25]記錄了患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中8篇文獻(xiàn)[8-15]報道兩組患者均未見不良反應(yīng)發(fā)生，10篇文獻(xiàn)[16-25]報道個別患者出現(xiàn)頭暈、頭脹、顏面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，大多可自行恢復(fù)，其中試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.96%，對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.73%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以臨床有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖（見圖5），并進(jìn)行Beggs、Eggers檢驗，分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果，倒漏斗圖不對稱，表明納入研究存在一定程度的發(fā)表偏倚。以0.05為檢驗水準(zhǔn)，Beggs檢驗結(jié)果（P=0.005）和Eggers檢驗結(jié)果（P=0.004）均表明納入研究存在發(fā)表偏倚。總體而言，本研究結(jié)果存在一定程度的發(fā)表偏倚，需謹(jǐn)慎解讀。

2.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

2.5.1 成本計算結(jié)果 本研究在測算常規(guī)用藥成本時，以納入研究中使用頻率較高的藥品為準(zhǔn)計算。通過查詢米內(nèi)網(wǎng)2018-2019年公布的藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)，計算得到常規(guī)用藥品種和STS注射液的平均中標(biāo)價，進(jìn)而算得單日常規(guī)用藥方案的藥品費(fèi)用為11.00元，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案的藥品費(fèi)用為96.80元，詳見表3。

2.5.2 成本-效果分析 因兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，無需干預(yù)即可好轉(zhuǎn)，故本研究以臨床有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，兩種方案的成本-效果分析結(jié)果詳見表5。由表5可見，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案每多增加1%的臨床有效率需要多花費(fèi)的成本為72.02元，即采用聯(lián)合方案每多治療1個患者且達(dá)到完全有效的成本費(fèi)用為7 202元。本研究通過問卷調(diào)查形式，詢問患者對冠心病心絞痛治療達(dá)到治療有效愿意支付的成本，患者支付意愿的最小值為6 950元，最大值為22 000元，均值為10 352.54元（高于7 202元），標(biāo)準(zhǔn)差為9 978.21，故STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案具有成本-效果優(yōu)勢。

2.6 敏感性分析

2.6.1 單因素敏感性分析 為考察上述結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析。假設(shè)STS注射液單位劑量價格、住院成本、檢查費(fèi)用的變化范圍在點估計值上下浮動20%，假設(shè)有效率的變化范圍在點估計值上下浮動5%，得到各參數(shù)的變化范圍，詳見表6;據(jù)上述參數(shù)繪制颶風(fēng)圖，詳見圖6。由圖6可以看出，對結(jié)果影響較大的參數(shù)包括試驗組臨床有效率、對照組臨床有效率以及STS注射液單位劑量價格。當(dāng)試驗組臨床有效率發(fā)生變化時，ICER值變化范圍為61～106;當(dāng)對照組有效率發(fā)生變化時，ICER值變化范圍為63～99;當(dāng)STS注射液單位劑量價格發(fā)生變化時，ICER值變化范圍為62～93。單因素敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.6.2 概率敏感性分析 根據(jù)國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會醫(yī)學(xué)決策制定學(xué)會下屬的建模研究規(guī)范工作組（ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force）關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)概率敏感性分析的指導(dǎo)意見[37]，臨床有效率的參數(shù)服從β分布，成本參數(shù)服從γ分布，依據(jù)前文各參數(shù)的點估計值與參數(shù)變化范圍，計算出各參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差，詳見表7。本研究使用Tree Age Pro 2019軟件進(jìn)行1 000次二階蒙特卡羅模擬，得到成本-效果散點圖，詳見圖7;繪制成本-效果可接受曲線，詳見圖8。由圖7可見，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案的療效更好，同時成本也更高;由圖8可見，成本-效果可接受曲線交點為78，即STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案每多增加1%的臨床有效率需要多花費(fèi)的成本為78元，每多治療1個患者且達(dá)到完全有效的成本費(fèi)用為7 800元。故當(dāng)支付意愿不低于7 800元時，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥成為優(yōu)勢方案的概率始終維持在50%以上，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥成為優(yōu)勢方案的概率超過常規(guī)用藥方案?？梢姡怕拭舾行苑治鼋Y(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說明上述成本-效果分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

STS是從丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化而得的一種水溶性物質(zhì)，其可擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量;減慢心率，增加心肌收縮力，改善缺氧后引起的心肌代謝紊亂及心功能障礙;抗動脈粥樣硬化，降低心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積;同時還具有抗凝、抑制血栓形成、促進(jìn)組織修復(fù)、降低血脂等多種心血管藥理活性。臨床上一般用作冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，能夠顯著改善治療效果。

本文Mate分析結(jié)果顯示，試驗組患者的臨床有效率、心電圖有效率和心絞痛有效率均顯著優(yōu)于對照組，表明STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥在各個療效指標(biāo)方面均優(yōu)于常規(guī)用藥組。

對于冠心病心絞痛患者，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案對比常規(guī)用藥方案，前者的療效略好，但成本也略高。以臨床有效率作為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的療效指標(biāo)，當(dāng)每提升1%的療效的支付意愿高于72.02元時，即聯(lián)合方案每多治療1個患者且達(dá)到完全有效的成本費(fèi)用為7 202元;若支付意愿高于7 202元，聯(lián)合方案相對具有成本效果優(yōu)勢。

本研究結(jié)果尚存在多處不足，第一，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量并不高，且存在發(fā)表偏倚;第二，常規(guī)用藥方案不盡相同，本研究使用的是大多數(shù)臨床研究采用的藥物品種和療程進(jìn)行估計;第三，本研究缺乏對患者生存質(zhì)量的評估，僅能開展成本-效果分析;第四，本研究尚未對支付意愿進(jìn)行嚴(yán)格測定，且本研究只考慮當(dāng)前治療藥物價格水平的正常變動，未考慮政策變化所導(dǎo)致的藥品價格明顯浮動;第五，考慮到納入研究的文獻(xiàn)中對不良反應(yīng)的報道較少，藥物安全性信息可能尚不全面，故無法對兩者安全性進(jìn)行比較;第六，本研究納入的文獻(xiàn)存在一定程度的發(fā)表偏倚，這可能與Meta分析納入研究的樣本量小、陽性結(jié)果容易發(fā)表有關(guān)。

綜上所述，對于冠心病心絞痛患者，STS注射液聯(lián)合常規(guī)用藥方案對比常規(guī)用藥方案的療效更優(yōu)，成本也略高;當(dāng)支付意愿高于7 202元時，聯(lián)合方案更具有成本-效果優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-03-01 修回日期：2020-07-16）

（編輯：孫 冰）