藏藥俄色葉的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

徐俊 陳華林 陳蓉 蔡曉洋 李敏

摘 要 目的：探究藏藥俄色葉的化學(xué)成分及其藥理作用，為俄色葉的深入研究和開發(fā)利用提供參考。方法：以“俄色葉”“變?nèi)~海棠”“花葉海棠”“Malus toringoides（Rehd.）Hughes”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)俄色葉的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)193篇，其中有效文獻(xiàn)57篇。俄色葉的化學(xué)成分主要包括根皮苷、根皮素、槲皮苷、異槲皮苷等黃酮類成分及咖啡酸、對(duì)香豆酸等酚酸類成分，具有降血糖、降血脂、抗氧化、保肝、耐缺氧、抗疲勞、抗炎等藥理作用。目前，對(duì)俄色葉的藥效成分研究集中于粗提物上，且尚未涉及體內(nèi)化學(xué)成分變化，因此，應(yīng)注意其潛在藥效成分在體內(nèi)的作用過程，促進(jìn)俄色葉在藥動(dòng)學(xué)和臨床應(yīng)用方面的研究。

關(guān)鍵詞 俄色葉;黃酮類化合物;根皮素;降血糖;降血脂;抗氧化

中圖分類號(hào) R961 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2300-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.22

俄色葉（藏文名，音譯為俄色洛瑪）為具有民族特色的藥食兩用藏藥材，來源于薔薇科蘋果屬植物變?nèi)~海棠[Malus toringoide（Rehd.）Hughes.]或花葉海棠[Malus transitoria（Batal.）Schneid.]的干燥葉及葉芽[1]。變?nèi)~海棠和花葉海棠生長(zhǎng)于3 000～3 700 m的高海拔地區(qū)，該地區(qū)是世界上少有的無污染區(qū)之一。由于光照、氣候、地勢(shì)等原因，該地區(qū)植物的生物活性成分含量較其他地區(qū)同種植物高，具有很高的藥用價(jià)值，俄色葉的“降三高”效果尤為顯著[2]。該藥在《四部醫(yī)典》[3]、《晶珠本草》[4]、《藏藥晶鏡本草》[5]中均有記載，現(xiàn)收載于2014年版《四川省藏藥材標(biāo)準(zhǔn)》[1]，具有攻堅(jiān)化積、除膩滌滯、保肝利膽的功效，臨床上用于治療消化不良、高血壓、高血糖、高血脂以及肝臟疾病。近年來，國(guó)內(nèi)對(duì)藏藥俄色葉的研究尚無系統(tǒng)性報(bào)道，因此筆者以“俄色葉”“變?nèi)~海棠”“花葉海棠”“M. toringoides”“M. transitoria”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)193篇，其中有效文獻(xiàn)57篇?，F(xiàn)對(duì)俄色葉的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其物質(zhì)基礎(chǔ)研究和資源開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

目前，已從俄色葉中分離鑒別20余種化合物，主要包含黃酮類、酚類、芳香類。俄色葉的黃酮類成分（如根皮苷、根皮素）具有多種重要生物活性，其總黃酮含量為同科屬植物西府海棠葉的2.81倍[6];其根皮苷含量約為湖北海棠葉的6倍[7]，為尖嘴林檎葉的33倍[8]。由此可見，俄色葉的黃酮含量對(duì)保證其藥材質(zhì)量和藥效具有重要意義。

1.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物是俄色葉主要的活性物質(zhì)，其提取方法包括超聲波輔助提取法、溶劑提取法，通過柱層析法、質(zhì)譜、正/反相色譜法、Sephadex LH-20凝膠柱色譜進(jìn)行分離純化[9-13]。王道清[9]從俄色葉中提取分離得到根皮苷、根皮素、槲皮素和金絲桃苷等4種化合物;楊威等[14]從俄色葉中分離得到10種黃酮類化合物，包括5種二氫查耳酮型、5種黃酮醇型;張磊[15]從俄色葉中分離得到3種黃烷醇型化合物;Fan ZF等[16]利用超高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)高分辨質(zhì)譜質(zhì)譜聯(lián)用（UHPLC-ESI-HRMS/MS）從俄色葉中分離得到12種黃酮類化合物。目前，從俄色葉中共分離出20種黃酮類化合物，主要類型包括：黃酮醇（母核-Ⅰ）、二氫查耳酮（母核-Ⅱ）、黃烷醇（母核-Ⅲ）、橙酮（母核-Ⅳ），詳見表1、圖1。

1.2 酚酸類化合物

酚酸類化合物主要通過超聲輔助有機(jī)溶劑法、超臨界流體萃取法、酸水提取法、堿液提取法、酶解法、超聲微波酶解法進(jìn)行提取，采用大孔樹脂分離法、反相硅膠色譜、半自動(dòng)制備型液相色譜等進(jìn)行分離純化[18]。從俄色葉中已分離鑒別出2種酚酸類化合物，分別是咖啡酸和對(duì)香豆酸，詳見表2、圖2。

1.3 芳香類化合物

俄色葉中的芳香類化合物具有良好抗菌活性，可采用溶劑提取法進(jìn)行提取，萃取法進(jìn)行分離純化[19]。從俄色葉醇溶性溶劑中首次分離出1，2-環(huán)氧-1-（3，4-二羥基-苯基）-3-（2，4，6-三羥基-苯基）-丙烷，被命名為俄色素[19]，詳見圖3。

1.4 其他

俄色葉中還含有白果內(nèi)酯、土大黃苷、常春藤皂苷元[17]、茶堿、鞣質(zhì)、多糖、維生素、蛋白質(zhì)、脂肪酸、微量元素和礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)成分[20-23]。可見，俄色葉具有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。

2 俄色葉的藥理作用

對(duì)俄色葉藥理作用的研究主要集中在治療肝臟疾病和心血管疾病等領(lǐng)域，如肝損傷、糖尿病、高血脂等。此外，一些研究者亦對(duì)俄色葉及其黃酮類成分在抗氧化、抗炎、耐缺氧、抗疲勞方面的藥理作用進(jìn)行了研究。

2.1 降血糖作用

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球糖尿病患病人數(shù)仍在不斷上升，我國(guó)患病人數(shù)位居全球第一;同時(shí)，糖尿病可引起多種并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類健康，影響其生活質(zhì)量[24]。研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉中的黃酮類化合物可降低由四氧嘧啶或鏈脲佐菌素所致的糖尿病模型小鼠的血糖、肝糖原、丙二醛（MDA）水平，升高胰島素、C肽含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，其降血糖機(jī)制與改善受損胰島B細(xì)胞的狀態(tài)和抗氧化能力有關(guān)[25-26]。李燕等[27]研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉中的總黃酮可通過控制肝糖原合成和血清胰島素分泌來改善四氧嘧啶所致糖尿病模型小鼠的血糖水平。趙軍寧等[28]發(fā)現(xiàn)，變?nèi)~海棠的醇提物能降低糖尿病模型小鼠的空腹血糖，但對(duì)正常動(dòng)物無明顯影響。任軍輝等[29]研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉水提物能降低糖尿病模型小鼠的血糖水平，有效恢復(fù)其體質(zhì)量，且這種降糖作用與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān);同時(shí)，該水提物對(duì)小鼠的肝功能無影響。羅園等[30]研究發(fā)現(xiàn)，變?nèi)~海棠醇提物可有效降低鏈脲佐菌素所致糖尿病模型小鼠的血糖水平，其作用機(jī)制可能與改善胰島細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗、糖代謝和脂質(zhì)代謝有關(guān)。孟寧[31]的研究指出，俄色葉醇提物對(duì)高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其能改善內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，緩解糖尿病誘發(fā)的血管病變。

2.2 降血脂作用

俄色葉醇提物和根皮苷均具有較好的降血脂活性，且根皮苷能顯著抑制膽固醇合成限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA-R）的表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞色素P450家族成員7A1（CYP7A1）酶的表達(dá)，從而降低血清總膽固醇的水平[32]。毛羽等[33]研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉醇提物能顯著降低高血脂模型大鼠血清中膽固醇、三酰甘油的水平，說明俄色葉醇提物具有降血脂的作用。Huang S等[34]通過探討俄色葉醇提物對(duì)高血脂模型大鼠血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)其具有降血脂作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性、降低MDA的含量有關(guān)。

2.3 保肝作用

夏冬梅[35]研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉能明顯降低四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)急性肝損傷小鼠的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及MDA水平，增強(qiáng)SOD活性，抑制肝損傷。周海玉[22]采用MTT法觀察俄色葉醇提物對(duì)CCl4誘導(dǎo)損傷的人肝正常細(xì)胞HL-7702的影響，發(fā)現(xiàn)俄色葉醇提物能通過顯著降低乳酸脫氫酶（LDH）、ALT、AST水平，升高SOD活性而發(fā)揮保肝作用，提示保護(hù)作用可能與清除自由基、增強(qiáng)抗氧化酶活性，以及抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。曾俊等[36]研究證明，俄色葉醇提物對(duì)小鼠酒精性肝損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝功能、清除氧自由基等有關(guān)。

2.4 抗氧化應(yīng)激作用

Fan ZF等[16]采用鐵離子還原/抗氧化能力（FRAP）法、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）法、2，2′-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）法評(píng)價(jià)了俄色葉醇提物的抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)與空白組比較，其能升高FRAP值、DPPH自由基清除率，降低ABTS自由基的半數(shù)抑制濃度（IC50）（P<0.05）。此外，有研究者通過DPPH法和芬頓（Fenton）反應(yīng)法測(cè)定了變?nèi)~海棠醇提物的抗氧化能力，發(fā)現(xiàn)變?nèi)~海棠能升高DPPH自由基和羥基自由基清除率[11，36]。Huang S等[34]研究發(fā)現(xiàn)，俄色葉醇提物能升高大鼠SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平，具一定的抗氧化作用。Fan ZF等[16]利用過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)了人HepG2細(xì)胞氧化應(yīng)激模型，評(píng)價(jià)了俄色葉不同提取部位清除細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的能力，發(fā)現(xiàn)俄色葉不同提取部位對(duì)H2O2誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷有明顯的預(yù)防作用，尤其是俄色葉正丁醇部位能顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，減少細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)細(xì)胞的作用。

2.5 降血壓作用

有研究者觀察了俄色葉不同提取部位對(duì)大鼠離體胸主動(dòng)脈血管環(huán)張力的影響，發(fā)現(xiàn)其對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)的血管環(huán)無影響，但對(duì)氯化鉀預(yù)收縮的血管環(huán)均有不同程度的舒張作用，尤以俄色葉正丁醇部位的舒張作用最強(qiáng)，提示其降血壓效果顯著[37-38]。

2.6 耐缺氧、抗疲勞作用

毛羽等[33]發(fā)現(xiàn)，變?nèi)~海棠提取物能延長(zhǎng)小鼠在常壓缺氧環(huán)境下的存活時(shí)間;同時(shí)，還能延長(zhǎng)小鼠亞硝酸鈉中毒、急性腦缺血性缺氧的存活時(shí)間，說明該提取物有耐缺氧、抗疲勞的功效。

2.7 抗炎作用

常柄權(quán)等[39]研究發(fā)現(xiàn)，變?nèi)~海棠的總黃酮對(duì)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7引起的炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用，且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系;其作用機(jī)制可能與其抑制炎癥因子一氧化氮（NO）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放有關(guān)。

2.8 其他作用

汪鋆植等[40]采用MTT法觀察了俄色葉醇提物和根皮苷對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞及人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)其具有雙向調(diào)節(jié)雌激素的作用，其作用機(jī)制主要是促進(jìn)MDA-MB-231細(xì)胞與雌激素受體β結(jié)合，從而對(duì)雌激素和抗雌激素產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)。另外，俄色素具有很好的抗菌作用，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制效果顯著[20]。

3 結(jié)語與展望

本文對(duì)近20年有關(guān)俄色葉化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)行綜述。目前，從俄色葉中僅分離鑒別出黃酮、酚酸、芳香類化合物，共26種;具有降血糖、降血脂、保肝、抗氧化、耐缺氧、抗疲勞、抗炎、抗菌等作用。通過對(duì)俄色葉相關(guān)研究文獻(xiàn)的梳理發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有化學(xué)成分的研究較淺，其現(xiàn)代藥理作用與傳統(tǒng)功效僅部分相關(guān)，且尚無物質(zhì)基礎(chǔ)的相關(guān)報(bào)道。

目前，俄色葉中已分離出咖啡酸和對(duì)香豆酸，屬于羥基肉桂酸類化合物。通過觀察羥基肉桂酸類酚酸生物的合成途徑，發(fā)現(xiàn)咖啡酸經(jīng)過咖啡酸氧甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）催化甲基化進(jìn)而合成阿魏酸;在莽草酸生物合成途徑中，咖啡酸、對(duì)香豆酸、肉桂酸縮合酯化從而形成綠原酸[41]。查閱俄色葉同科屬植物相關(guān)報(bào)道，湖北海棠葉中含有咖啡酸、綠原酸、隱綠原酸[13]。藥理研究亦表明，阿魏酸和綠原酸在抗氧化、降血脂、抗菌消炎、降血糖、降血壓、保護(hù)血管和中樞神經(jīng)、保肝中表現(xiàn)出良好活性[42-44]，這與俄色葉的現(xiàn)代藥理研究活性相符。尖嘴林檎[9]、垂絲海棠[45]、三葉海棠葉[46]中均含有熊果酸和齊墩果酸，表現(xiàn)出廣泛的生物活性[47];這些化合物的藥理作用與俄色葉的傳統(tǒng)功效及臨床應(yīng)用有一致性，尤其是與保肝利膽聯(lián)系緊密。尖嘴林檎、垂絲海棠中含有β-谷甾醇，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于治療創(chuàng)傷、高血壓、消化不良[48]，與俄色葉的臨床應(yīng)用相似。因此，根據(jù)化合物在植物體中次生代謝途徑、化合物結(jié)構(gòu)性質(zhì)、同科屬植物親緣關(guān)系及藥效活性，可以推測(cè)俄色葉中可能含有阿魏酸、綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、熊果酸、齊墩果酸和β-谷甾醇等化合物。目前，筆者對(duì)俄色葉中有關(guān)這幾種成分的研究已取得一定進(jìn)展，將進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行分離鑒定。

中藥功效和藥理作用是從不同角度對(duì)中藥治療效果的描述，明確兩者間的聯(lián)系可為中藥的臨床應(yīng)用與現(xiàn)代研究奠定基礎(chǔ)[49]?！恫厮幘хR本草》[5]記載，俄色葉具有攻堅(jiān)化積、除膩滌滯、保肝利膽等功效;現(xiàn)代藥理研究表明，其具有降血脂、保肝、抗氧化等作用。目前，俄色葉的現(xiàn)代藥理作用僅與其傳統(tǒng)功效中的保肝利膽有相關(guān)性，因此可根據(jù)俄色葉具有的攻堅(jiān)化積、除膩滌滯的功效，進(jìn)一步研究其在消化系統(tǒng)，尤其是胃腸道方面的藥理作用?，F(xiàn)代研究表明，俄色葉中根皮苷和根皮素在降血糖、抗氧化、保肝、抗衰老中表現(xiàn)出較好的藥效活性[11，48，50]。臨床上用于治療糖尿病的藥物，在降血糖的同時(shí)均會(huì)引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)并產(chǎn)生耐藥性[51-53]，且對(duì)并發(fā)癥療效不佳，而中藥在糖尿病防治方面的歷史悠久。眾多案例顯示，中藥不僅對(duì)糖尿病起到一定的預(yù)防作用，并且對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥也有明顯的治療效果[54]。俄色葉不但綠色無污染，還符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥效果好、不良反應(yīng)少，因此可研究其作為糖尿病化學(xué)藥的補(bǔ)充藥物或替代藥物[55]。

目前，研究者對(duì)俄色葉的藥效成分研究集中于粗提物上，僅對(duì)根皮苷和根皮素略有研究。俄色葉中已分離出多種藥理活性化合物，例如槲皮素在抗氧化、抗炎、肝細(xì)胞保護(hù)、糖尿病腎臟保護(hù)中顯示出良好的藥效活性[56];金絲桃苷在保肝、心腦血管保護(hù)、抗炎、抗腫瘤方面的效果良好[57]?？梢?，俄色葉仍存在許多潛在的藥效成分，在進(jìn)行俄色葉的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和開發(fā)新的藥效作用時(shí)，可重點(diǎn)關(guān)注槲皮素和金絲桃苷。目前，學(xué)者在進(jìn)行俄色葉藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究時(shí)尚未涉及體內(nèi)化學(xué)成分變化，因此應(yīng)注意其潛在藥效成分在體內(nèi)的作用過程，促進(jìn)俄色葉在藥動(dòng)學(xué)和臨床應(yīng)用方面的研究，以期開發(fā)出新的制劑或產(chǎn)品以滿足臨床的需要，為更好地利用俄色葉資源提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-06-04? ?修回日期：2020-08-03）

（編輯：羅 瑞）