地西他濱單藥治療骨髓增生異常綜合征療效和安全性的Meta分析

鄭麗 宮一凡 孫雪林 張衛(wèi)娜 趙妍

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)地西他濱單藥治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Embase、Cochrane圖書館、PubMed、Medline、Clinical Key、Google學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫起至2020年6月26日，收集地西他濱（地西他濱組）對比傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案（對照組）治療MDS患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)，提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.2.2推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11項(xiàng)RCT，共計(jì)590例患者。Meta分析結(jié)果顯示，地西他濱組患者的完全緩解率[OR=1.82，95%CI（1.23，2.70），P=0.003]和總有效率[OR=1.54，95%CI（1.05，2.27），P=0.03]均顯著高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.26，95%CI（0.16，0.40），P<0.000 01]、感染發(fā)生率[OR=0.48，95%CI（0.27，0.85），P=0.01]和骨髓抑制發(fā)生率[OR=0.37，95%CI（0.17，0.81），P=0.01]均顯著低于對照組。按療程進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，在療程為3、4個(gè)月的方案中，兩組患者的完全緩解率和總有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;在療程為1、2個(gè)月的方案中，地西他濱組患者的完全緩解率和總有效率均顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：地西他濱單藥治療MDS患者的療效和安全性均較好，且當(dāng)治療時(shí)長≤2個(gè)月時(shí)，地西他濱治療MDS患者的完全緩解率及總有效率更優(yōu)。

關(guān)鍵詞 地西他濱;骨髓增生異常綜合征;療效;安全性;Meta分析

中圖分類號 R551.3;R969 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2269-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.17

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of decitabine monotherapy in the treatment of myelodysplastic syndrome （MDS）， and to provide evidence-based reference to the clinic. METHODS： Retrieved from Embase， Cochrane Library， PubMed， Medline， Clinical Key， Google Scholar， CNKI， CBM and Wanfang data， during the inception to Jun. 26th， 2020， randomized controlled trials （RCTs） about decitabine （decitabine group） versus traditional combined chemotherapy （control group） in the treatment of MDS were collected. After literature screening and data extraction， literature quality evaluation with bias risk evaluation tool recommended by Cochrane systematic evaluator manual 5.2.2， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 590 patients with 11 RCTs were included. Meta-analysis results showed that complete remission rate [OR=1.82， 95% CI（1.23，2.70）， P=0.003] and total response rate [OR=1.54，95% CI（1.05，2.27），P=0.03] of decitabine group were significantly higher than those of control group; the incidence of ADR [OR=0.26， 95% CI（0.16，0.40）， P<0.000 01]， the incidence of infection [OR=0.48， 95% CI（0.27，0.85）， P=0.01] and the incidence of myelosuppression [OR=0.37， 95% CI（0.17，0.81）， P=0.01] in decitabine group were significantly lower than control group. The results of subgroup analysis according to the course of treatment showed that there was no significant difference in the complete remission rate and total response rate between 2 groups in the treatment course of 3 and 4 months （P>0.05）; but there was significant difference in the? treatment course of 1 month or 2 months， the decitabine group was significantly higher than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Decitabine has good efficacy and safety in the treatment of MDS patients， and when the treatment time is less than or equal to 2 months， the complete remission rate and total response rate of decitabine in MDS patients are better.

KEYWORDS? ?Decitabine; Myelodysplastic syndrome; Efficacy; Safety; Meta-analysis

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，具有高度異質(zhì)性，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，并以高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋcute myelod leukemia，AML）轉(zhuǎn)化為特征[1]。臨床一般采用CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）[2]或HAG（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）[3]等預(yù)激方案治療MDS，然而上述方案的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步提高[4]。研究證實(shí)，DNA甲基化異常特別是抑癌基因甲基化異常與MDS和AML的發(fā)生密切相關(guān)，抑制DNA甲基化異?？筛纳撇糠諱DS患者的病情，延遲向AML轉(zhuǎn)化，甚至延長生存期[5-6]。由于DNA甲基化狀態(tài)改變具有可逆性，因此可考慮通過逆轉(zhuǎn)基因的甲基化來治療MDS。

地西他濱于2006年由美國FDA批準(zhǔn)上市，目前已被國內(nèi)外多個(gè)指南推薦用于較高危及部分低危（嚴(yán)重血細(xì)胞減少、輸血依賴或原始細(xì)胞增多）MDS患者的一線治療[7-8]。地西他濱能夠在S期與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，干擾其DNA合成，具有細(xì)胞毒性作用，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞;此外，地西他濱可通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并防止耐藥的發(fā)生[6]?！禢CCN臨床實(shí)用指南——骨髓增生異常綜合征2018版》[7]指出，地西他濱可以明顯延長MDS向AML進(jìn)展的時(shí)間，患者顯示出較高的應(yīng)答率，且患者總體緩解率顯著高于采用傳統(tǒng)治療方案者。相關(guān)臨床研究表明，地西他濱單藥治療即可取得較高的反應(yīng)率[8]。但NCCN指南主要是針對歐美人種而定，考慮到亞洲人種和歐美人種存在差異性，對于亞洲人種應(yīng)用地西他濱單藥對比傳統(tǒng)化療方案治療MDS的相關(guān)臨床證據(jù)并不多，且研究樣本量均較小，故筆者采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了我國MDS患者單用地西他濱對比傳統(tǒng)聯(lián)合化療的療效和安全性，旨在為臨床治療方案的選擇提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 確診為MDS的中國患者，原發(fā)性和繼發(fā)性MDS不限，患者年齡、性別、民族、地域、病程及樣本量均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 地西他濱組患者采用地西他濱單藥治療，對照組患者采用傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案（CAG、HAG等）治療。兩組患者的劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：①完全緩解率;②總有效率[（完全緩解+部分緩解+顯效率）/總例數(shù)×100%]。安全性指標(biāo)：③不良反應(yīng)發(fā)生率（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等）;④感染發(fā)生率;⑤骨髓抑制發(fā)生率。療效根據(jù)國際工作組（IWG）2006中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評價(jià)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非MDS患者的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);③非RCT研究，如單臂研究、個(gè)案報(bào)道、綜述、基礎(chǔ)研究等;④干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)完全不符的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、Cochrane圖書館、PubMed、Medline、Clinical Key、Google學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：“Decitabine”“Myelodysplastic syndrome”“MDS”;中文檢索詞：“地西他濱”“骨髓增生異常綜合征”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年6月26日。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，先閱讀題目和摘要，將明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)排除，對于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)經(jīng)閱讀全文后決定是否納入。若遇分歧，則通過協(xié)商解決或與第3位研究者討論后裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、MDS分型、國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）預(yù)后危險(xiǎn)分層、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.2.2推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，包括：①隨機(jī)方法是否正確;②是否實(shí)施分配隱藏;③是否采用盲法;④數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整;⑤是否存在選擇性的報(bào)告;⑥是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，主要統(tǒng)計(jì)過程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、發(fā)表偏倚分析和敏感性分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析納入研究的異質(zhì)性，并結(jié)合I 2檢驗(yàn)對異質(zhì)性大小進(jìn)行定量判斷。若P<0.05和（或）I 2>50%，則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)分析。在Rev Man 5.3軟件中，逐個(gè)排除所包含的研究進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)預(yù)先設(shè)定的檢索策略及方法，初檢共獲得文獻(xiàn)1 123篇;經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入11篇文獻(xiàn)[10-20]，共計(jì)患者590例，其中地西他濱組294例、對照組296例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入研究均為RCT，但在隨機(jī)分配方法、是否采用盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整等方面存在較大偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率 11項(xiàng)[10-20]研究均報(bào)道了患者完全緩解率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.44），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，地西他濱組患者的完全緩解率顯著高于對照組[OR=1.82，95%CI（1.23，2.70），P=0.003]。由于納入研究間的療程差異較大，故按療程進(jìn)行亞組分析。

有4項(xiàng)研究[11，12，15，17]的療程為3個(gè)月，共計(jì)患者294例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.70），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組患者的完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.49，95%CI（0.90，2.46），P=0.12]。

有2項(xiàng)研究[10，18]的療程為2個(gè)月，共計(jì)患者100例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.81），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后，地西他濱組患者的完全緩解率顯著高于對照組[OR=4.60，95%CI（1.91，11.07），P=0.000 7]。

另有1項(xiàng)研究[19]的療程為1個(gè)月，共計(jì)患者60例。該研究結(jié)果表明，地西他濱組的完全緩解率顯著高于對照組（20%vs.10%，P<0.05）。

2.3.2 總有效率 11項(xiàng)[10-20]研究均報(bào)道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.47），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，地西他濱組患者的總有效率顯著高于對照組[OR=1.54，95%CI（1.05，2.27），P=0.03]。由于納入研究間療程的差異較大，故按療程進(jìn)行亞組分析。

有4項(xiàng)研究[13，14，16，20]的療程為4個(gè)月，共計(jì)患者136例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.78），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療4個(gè)月后，兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.88，95%CI（0.42，1.83），P=0.74]。

有4項(xiàng)研究[11，12，15，17]的療程為3個(gè)月，共計(jì)患者294例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=3%，P=0.38），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.68，95%CI（1.01，2.80），P=0.05]。

有2項(xiàng)研究[10，18]的療程為2個(gè)月，共計(jì)100例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后，地西他濱組患者的總有效率顯著高于對照組[OR=3.40，95%CI（1.14，10.14），P=0.03]。

另有1項(xiàng)研究[19]的療程為1個(gè)月，共計(jì)患者60例。該研究結(jié)果表明，地西他濱組患者的總有效率為70%，稍高于對照組的60%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 8項(xiàng)[10，12-17，19]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共計(jì)患者437例，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.54），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，地西他濱組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.26，95%CI（0.16，0.40），P<0.000 01]

2.3.4 感染發(fā)生率 9項(xiàng)[10-12，14-18，20]研究報(bào)道了感染發(fā)生率，共計(jì)患者460例，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2 =0，P=0.96），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，地西他濱組患者感染發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.48，95%CI（0.27，0.85），P=0.01]。

2.3.5 骨髓抑制發(fā)生率 6項(xiàng)[10，12，14-17]研究報(bào)道了骨髓抑制發(fā)生率，共計(jì)患者317例，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.95），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示。地西他濱組患者骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.37，95%CI（0.17，0.81），P=0.01]。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

采用Rev Man 5.3軟件以完全緩解率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖9。由圖9可知，倒漏斗圖較為對稱，數(shù)據(jù)比較集中，無文獻(xiàn)落在倒漏斗圖外，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。對各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐個(gè)剔除所納入研究，再重新評估合并效應(yīng)量，與之前的Meta分析結(jié)果一致，表明本研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

3 討論

現(xiàn)有研究表明，MDS可能與DNA異常甲基化導(dǎo)致抑癌基因沉默表達(dá)有關(guān)[21]。地西他濱作為特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達(dá)改變，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5-6]。在體內(nèi)，地西他濱被磷酸化后，以磷酸鹽的形式與DNA結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。高劑量的地西他濱可抑制DNA合成進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮細(xì)胞毒作用;低劑量的地西他濱可替代腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活但不會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。

由本研究結(jié)果可見，地西他濱治療MDS患者的完全緩解率及總有效率均顯著高于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率和骨髓抑制發(fā)生率等均顯著低于對照組，表明地西他濱單藥治療MDS的療效和安全性均較好。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，當(dāng)治療時(shí)長不長于2個(gè)月時(shí)，地西他濱治療MDS患者的完全緩解率及總有效率均顯著高于對照組;而當(dāng)治療時(shí)長為3～4個(gè)月，地西他濱治療MDS患者的優(yōu)勢不顯著，表明地西他濱在療程為2個(gè)月及以下的方案中，療效更優(yōu)。

本研究存在一定的局限性：首先，納入研究的病例數(shù)普遍較少，各項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)不完全統(tǒng)一，可能存在一定的異質(zhì)性和偏倚;其次，納入的部分文獻(xiàn)對結(jié)局指標(biāo)的報(bào)道不夠完善，可能影響本次Meta的證據(jù)強(qiáng)度;另外，納入的研究只評價(jià)了近期療效及安全性，對于遠(yuǎn)期療效及安全性均未作進(jìn)一步分析。因此，地西他濱是否可以改善疾病進(jìn)展及延遲MDS向AML進(jìn)展尚需更多前瞻性、大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-12-20 修回日期：2020-08-11）

（編輯：孫 冰）