通絡(luò)散結(jié)湯對(duì)3期糖尿病腎病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎癥狀態(tài)的影響*

馬民凱，馬紅建，陳新苗

河北省保定市第四中心醫(yī)院(河北省唐縣人民醫(yī)院)(保定 072350)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)屬于糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，是僅次于腎小球腎炎之后導(dǎo)致終末期腎臟病的重要原因。臨床中DN常分為5期，其中3期DN屬于早期糖尿病腎病期，此期臨床表現(xiàn)為伴有不同程度的腎功能損害，尤其以出現(xiàn)持續(xù)的微量白蛋白尿?yàn)槠渲饕卣?，尿蛋白排泄?Urinary protein excretion rate,UAER)通常在30～300 mg/24 h[1]。臨床認(rèn)為3期極為關(guān)鍵，被稱之為DN治療的“窗口期”，如不及時(shí)治療則會(huì)逐漸出現(xiàn)高血壓與水腫、大量白蛋白尿，患者腎功能持續(xù)性惡化直至發(fā)生腎功能衰竭或尿毒癥[2]。因此，3期DN是治療本病的最佳時(shí)期，在此期積極的加強(qiáng)腎功能的保護(hù)，對(duì)于逆轉(zhuǎn)或延緩病情惡化，改善生活質(zhì)量具有重要臨床意義。目前針對(duì)本病的干預(yù)仍以西醫(yī)為主，然而綜合療效仍難以滿足臨床和患者預(yù)期。本研究觀察了通絡(luò)散結(jié)湯對(duì)3期糖尿病腎病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎癥狀態(tài)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2019年1月至2019年6月河北省唐縣人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、腎病科收治的DN患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，各40例，研究組男23例，女17例，年齡52～69歲，平均(59.83±5.71)歲；病程5～15年，平均(9.31±3.19)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)平均(23.86±3.10)kg/m2。對(duì)照組男21例，女19例，年齡50～68歲，平均(58.90±6.28)歲；病程4～13年，平均(8.75±2.60)年，BMI平均(23.79±3.24)kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～70歲，西醫(yī)診斷參照《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期屬于Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)中的3期，尿蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h；②中醫(yī)辨證診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]屬于“氣陰兩虛，瘀血阻滯證”；③納入前未接受降糖、調(diào)脂和降壓、保護(hù)腎臟等藥物治療；④患者簽署知情同意書，并經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥、合并嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全；②惡性腫瘤、妊娠或哺乳期女性、凝血功能障礙，自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的感染性疾??；③泌尿系統(tǒng)疾病如急慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、泌尿系結(jié)石或感染等；④伴有精神障礙或認(rèn)知功能不全者；⑤治療依從性較差或耐受性差者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：接受常規(guī)西醫(yī)療法，主要有非藥物治療如改變生活方式(調(diào)整作息時(shí)間、低鹽低脂低糖飲食等)、每日保持中等運(yùn)動(dòng)量(有氧活動(dòng)30 min/d，每周至少5次)等，控制血壓、血脂和血糖等危險(xiǎn)因素。藥物治療包括鹽酸二甲雙胍腸溶片，每次0.5 g，每日3次，血糖控制不佳者給予皮下注射胰島素治療，血糖控制目標(biāo)為FPG<7.10 mmol/L，HbA1c<7.0%[5]；阿托伐他汀鈣片，每晚20 mg，以調(diào)節(jié)血脂紊亂；纈沙坦膠囊，每次80 mg，每日1次，以保護(hù)腎功能，降低尿蛋白。

2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予通絡(luò)散結(jié)湯，處方為黃芪、益母草各30 g,生地黃、金櫻子、丹參、牡蠣各20 g，炒白術(shù)、茯苓、山藥、鬼箭羽各15 g，川芎12 g，黨參、當(dāng)歸、夏枯草、僵蠶各10 g，水蛭3 g，甘草6 g，每日1劑，水煎煮300 ml，分2次早晚服用，兩組療程均為8周。

3 觀察指標(biāo)

3.1 中醫(yī)癥候積分、生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)：中醫(yī)癥候積分采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]對(duì)主要中醫(yī)癥狀(腰脊酸痛、面色晦暗、疲倦乏力、少氣懶言、手足心熱、食少納呆、口中黏膩、頭暈耳鳴、小溲黃赤)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。糖尿病患者特異性生活質(zhì)量量表(Diabetes Specific Quality Of Life Scale，DSQL)，該量表包含27個(gè)條目，分為4維度，分別為生理維度(含12個(gè)條目)、心理維度(含8個(gè)條目)、社會(huì)關(guān)系維度(含4個(gè)條目)、治療維度(含3個(gè)條目)。每個(gè)題目評(píng)分最高5分，最低1分，分值越高表示生活質(zhì)量越低[6]。

3.2 血糖相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)：包括空腹血糖(FPG)、2 h餐后血糖(2 hPG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

3.3 血脂指標(biāo)：包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

3.4 腎功能相關(guān)指標(biāo)：包括血肌酐(Scr)、(BUN)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、UAER、血漿胱抑素C(Cys-C)。

3.5 炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)包括血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 采用《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(試行方案)[7]進(jìn)行評(píng)定，臨床控制：中醫(yī)癥候總積分較治療前降低>90%，且尿微量白蛋白轉(zhuǎn)陰(UAER<30 mg/24 h)；顯效：中醫(yī)癥候總積分較治療前降低60%～90%，UAER較治療前降低1/2及以上；有效：中醫(yī)癥候總積分較治療前降低30%～59%，UAER較治療前降低1/3及以上；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總治療例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 兩組中醫(yī)癥候積分、DSQL總分比較 見表2。治療后，兩組中醫(yī)癥候積分、DSQL總分均較治療前明顯降低(P<0.05)，研究組治療后以上分值均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分、DSQL總分比較(分)

3 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c水平均明顯降低，研究組治療后以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)。

4 兩組血脂指標(biāo)比較 見表4。治療后，兩組TG、TC、LDL-C均明顯降低(P<0.05)，HDL-C明顯升高(P<0.05)，治療后研究組以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組血脂指標(biāo)比較(mmol/L)

5 兩組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 見表5。治療后，兩組Scr、BUN、β2-MG、UAER、Cys-C均較治療前明顯降低(P<0.05)，GFR明顯升高(P<0.05)，治療后研究組以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

6 兩組炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 見表6。治療后，兩組血漿hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯降低(P<0.05)，治療后研究組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表6 兩組炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

討 論

隨著糖尿病患病率的不斷增加，DN亦同步呈現(xiàn)了大幅增高的趨勢(shì)，有研究顯示，DN在糖尿病慢性并發(fā)癥中排第二位，其發(fā)生率約為20%～50%，僅次于糖尿病周圍神經(jīng)病變。DN不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，亦是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有多種危險(xiǎn)因素參與，其中糖脂代謝紊亂、微炎癥反應(yīng)在DN發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。高血糖通過非酶糖基化途徑產(chǎn)生的糖基化終毒性產(chǎn)物(AGES)可造成腎臟結(jié)構(gòu)與功能的異常，如腎小球基底膜(GBM)增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球內(nèi)灌注壓力增大，蛋白濾過增加[8]。糖尿病由于胰島β細(xì)胞功能衰竭、胰島素抵抗，可造成血糖波動(dòng)，而血糖波動(dòng)則能誘發(fā)氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙[9]。血脂紊亂是DN患者最常見異常代謝現(xiàn)象，目前被認(rèn)為是DN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血脂紊亂能夠促進(jìn)腎動(dòng)脈粥樣硬化和玻璃樣變，加速腎小球硬化[10]。微炎癥反應(yīng)DN發(fā)生的重要病理生理環(huán)節(jié)之一，如何抑制炎癥反應(yīng)對(duì)于逆轉(zhuǎn)腎功能惡化，減輕腎臟纖維化和蛋白尿具有重要意義[11]。hs-CRP是機(jī)體最常見非特異性炎癥標(biāo)記物，有研究表明，hs-CRP與胰島素抵抗呈正相關(guān)，其水平越高則DN患者腎功能受損程度越嚴(yán)重[12]；IL-6、IL-8和TNF-α則是單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的促炎細(xì)胞因子，能夠啟動(dòng)凝血機(jī)制、誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)腎臟微循環(huán)障礙和纖維化[13]。DN發(fā)病早期除了表現(xiàn)為微量白蛋白尿(UAER增加)和腎小球?yàn)V過率降低外(GFR降低)[14]，通過生化檢測(cè)還能發(fā)現(xiàn)血漿Cys-C、尿β2-MG等增高。尿β2-MG 是一種評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的敏感性指標(biāo)，反映了腎小球損害程度。血Cys-C則是一種反映早期腎小球?yàn)V過膜通透性及微血管炎癥指標(biāo)。DN早期由于腎功能受損不太嚴(yán)重，在Scr和BUN并未明顯升高的情況下，血漿Cys-C、尿β2-MG則能顯著增加，因此，兩者對(duì)腎臟損害反映的靈敏度優(yōu)于Scr和BUN[15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN屬于“腎消”“尿濁”等范疇。本病是在糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)展而來，其發(fā)病病機(jī)為素體陰虛、情志失調(diào)、五臟柔弱、勞欲過度、飲食不節(jié)等，加之消渴日久，導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱，熱盛耗傷津液、氣隨液脫、氣陰大傷，最終導(dǎo)致氣陰兩虛。消渴久病不愈亦能損耗腎陽(yáng)，腎陽(yáng)衰敗則無力推動(dòng)全身氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，淤血阻滯于腎絡(luò)，腎臟氣化無權(quán)，封藏失司，而致精微下泄，小便渾濁。本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，氣陰兩虛為本、瘀血阻絡(luò)為標(biāo)[16]。針對(duì)上述中醫(yī)病機(jī)，本研究采用了通絡(luò)散結(jié)湯進(jìn)行辨證施治，取得了不錯(cuò)的療效。方中黃芪為補(bǔ)氣之良藥，具有益氣固表、健脾益肺、利濕利水、提振陽(yáng)氣等功效；生地黃滋陰養(yǎng)血、清熱生津；黨參補(bǔ)中益氣，具有氣血雙補(bǔ)等特點(diǎn)；茯苓利水滲濕、補(bǔ)肺脾；白術(shù)補(bǔ)氣健脾；金櫻子固精縮尿；山藥補(bǔ)脾腎、養(yǎng)胃、益氣養(yǎng)陰；牡蠣潛陽(yáng)斂陰、止汗?jié)?；夏枯草?rùn)燥生津、清熱瀉火；僵蠶化痰散結(jié)；當(dāng)歸活血養(yǎng)血；川芎活血行氣；益母草、丹參、水蛭、鬼箭羽逐瘀消癥、活血化瘀通絡(luò)。全方諸藥合用標(biāo)本兼治、陰陽(yáng)并補(bǔ)，從而發(fā)揮益氣養(yǎng)陰、通絡(luò)散結(jié)、活血化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪含有的活性成分之一黃芪甲苷能通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/Smad信號(hào)通路活性，抑制大鼠腎系膜細(xì)胞增殖，延緩腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而減輕高血糖誘導(dǎo)的腎小管損傷和纖維化，具有顯著腎保護(hù)功能[17]。黨參含豐富的皂苷、酚類、甾醇、生物堿等，具有調(diào)節(jié)免疫、降壓、抗缺氧、抗疲勞、降糖降脂等功效。丹參、川芎則能擴(kuò)張血管，增加血流量，抑制炎癥、清除氧自由基，抑制血小板黏附，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)，減輕腎小球高灌注和高濾過狀態(tài)，從而減輕蛋白尿，改善腎小球?yàn)V過率。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，研究組治療后中醫(yī)癥候積分、DSQL總分、FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組；研究組治療后尿β2-MG、UAER、血漿Cys-C低于對(duì)照組，GFR高于對(duì)照組，研究組治療后血漿hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α低于對(duì)照組。提示了通絡(luò)散結(jié)湯可顯著改善3期DN患者臨床癥狀及生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血脂血糖，抑制微炎癥反應(yīng)，具有顯著的腎功能保護(hù)效應(yīng)。