補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究*

汪耔璇，李 烜

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(南京 210029)

我國(guó)是結(jié)直腸癌高發(fā)的國(guó)家之一[1]，由于現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)直腸癌的發(fā)生率及病死率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[2]。目前臨床上晚期結(jié)直腸癌的治療仍以化療為主[3]，所以如何輔助提高化療有效率，減輕化療毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)患者壽命，提高患者生存質(zhì)量是目前晚期結(jié)直腸癌的研究重點(diǎn)。伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦的晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案[4]，能有效縮小實(shí)體瘤體積，降低患者腫瘤指標(biāo)[5]，但也會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重乏力，惡心嘔吐，腹瀉便秘等不良反應(yīng)[6]，脾氣虛證是晚期結(jié)直腸癌患者的常見主證[7]，在化療患者中，脾胃虛弱癥狀更為突出，患者常有納少，脘腹脹滿，食后脹甚，大便溏稀，肢體倦怠，神疲乏力，少氣懶言等癥狀。補(bǔ)中益氣湯出自《脾胃論》，是治療脾氣虛證的常用主方。目前已有臨床研究表明，補(bǔ)中益氣湯對(duì)于消化道腫瘤療效頗佳，可以有效緩解進(jìn)食哽噎、胃痞噯氣、消瘦乏力等癥狀[8]，輔助化療還可以對(duì)化療起到增效減毒的作用[9]。故本研究選取補(bǔ)中益氣湯加減組方聯(lián)合FOLFIRI化療方案為觀察對(duì)象，以晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效、中醫(yī)癥候、生活質(zhì)量、化療副反應(yīng)、抑郁焦慮情緒、腫瘤指標(biāo)、免疫指標(biāo)作為觀測(cè)目標(biāo)，并與單純使用FOLFIRI方案化療者進(jìn)行對(duì)照比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取江蘇省中醫(yī)院2017年12月至2018年10月收住的有病理學(xué)支持，確診為晚期結(jié)直腸癌的患者52例，隨機(jī)分為觀察組27例和對(duì)照組25例。其中觀察組男15例，女12例，平均年齡(65.19±10.6)歲，KPS評(píng)分均值為(82.08±5.12)分，結(jié)腸癌17例、直腸癌10例；對(duì)照組男15例，女10例，平均年齡(63.56±10.07)歲，KPS評(píng)分均值為(78.57±7.56)分，結(jié)腸癌14例、直腸癌11例，兩組患者的一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：晚期結(jié)直腸癌的診斷依據(jù)2018版NCCN結(jié)直腸癌診療指南[10]分期依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer,UICC)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)合作制定的第7版結(jié)直腸腫瘤TNM分期[11]，選?、驜-Ⅳ期。中醫(yī)癥候、脾氣虛證診斷依據(jù)中醫(yī)診斷學(xué)[12]中對(duì)脾氣虛證的描述，定為不欲食，納少，脘腹脹滿，食后脹甚，大便溏稀，肢體倦怠，神疲乏力，少氣懶言，形體消瘦，面色淡黃或萎黃，舌淡苔白，脈緩或弱。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸癌，經(jīng)影像學(xué)診斷有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，失去手術(shù)和放療機(jī)會(huì)；符合中醫(yī)脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；化療前查血常規(guī)、凝血、肝腎功能等未見明顯異常，KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月?；颊咧橥獠⒑炇鹬橥鈺?，可隨訪。研究方案經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者；合并有其他嚴(yán)重慢性消耗性疾病者；對(duì)研究方案中的藥物過(guò)敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：給予鹽酸伊立替康180 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注1.5 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，第1天、第2天，續(xù)以5-FU 600 mg/m2靜脈泵滴注22 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，加入0.9%生理鹽水250 ml中，靜脈滴注2 h，第1天、第2天。化療方案以14 d為1個(gè)周期。

2.2 觀察組:患者較對(duì)照組在FOLFIRI方案基礎(chǔ)上加用補(bǔ)中益氣湯加減組方，擬方如下：黃芪15 g，炙甘草5 g，生曬參(人參) 3 g，炒白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮各10 g，升麻、柴胡各6 g。噯氣呃逆、惡心欲吐者，加旋覆花、代赭石各15 g、枳殼10 g；口淡無(wú)味、納食欠馨者，加炒谷芽、麥芽各15 g，建曲、雞內(nèi)金各10 g；腹痛者，加法半夏10 g、生姜3 g；大便秘結(jié)難解者，加當(dāng)歸梢5 g；心情抑郁者，加川芎6 g、制香附10 g；焦慮難寐者，加酸棗仁15 g，合歡皮、生龍骨、牡蠣各10 g。中藥湯劑由江蘇省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，第1個(gè)化療周期開始時(shí)同步給藥，每日1劑，每劑煎為2袋，每袋200 ml，于中、晚餐后30 min溫?zé)岱茫?4 d為1個(gè)周期，連續(xù)服用2個(gè)周期。兩組均治療2個(gè)周期后評(píng)估。

3 療效觀察

3.1 腫瘤客觀療效(近期療效)：依據(jù)2000年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)發(fā)布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1[13]分為完全緩解(CR)：所有靶病灶完全消失，淋巴結(jié)短徑必須<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和縮小≥30%；病變進(jìn)展(PD)：靶病灶長(zhǎng)徑的總和增大>20%，或出現(xiàn)新的病灶，絕對(duì)值增加>5 mm；病變穩(wěn)定(SD)：變化介于部分緩解和進(jìn)展之間。有效率(RR)為(CR+PR)%，臨床收益率(DCR)為(CR+PR+SD)%。

3.2 生存質(zhì)量改善情況：根據(jù)Karnofsky(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在治療前后分別予以評(píng)定，治療后較治療前增加>20分為顯著改善；10分≤增加≤20分為改善；-10分≤增加<10分為穩(wěn)定；增加<-10分為下降。

3.3 中醫(yī)證候改善情況：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]制定。將患者不欲食，納少，脘腹脹滿，食后脹甚，大便溏稀，肢體倦怠，神疲乏力，少氣懶言等癥狀，分為無(wú)、輕、中、重度四個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分，兩組患者均于治療前和治療后分別進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)積分減少率評(píng)價(jià)療效。積分減少率(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。評(píng)價(jià)方法：顯效：積分減少率≥70%；有效：30%≤積分減少率<70%；無(wú)效：積分減少率<30%。

3.4 化療后不良反應(yīng)：按NCI毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[15]評(píng)定化療后不良反應(yīng)。

3.5 腫瘤指標(biāo)：選取腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199(CA199)、糖類抗原125(CA125)、異常糖鏈糖蛋白(TAP)作為觀測(cè)指標(biāo)，分別于治療前后留取血液標(biāo)本檢測(cè)。

3.6 免疫功能指標(biāo)：選取T細(xì)胞亞群中CD3、CD4、CD8、CD4/CD8作為觀測(cè)指標(biāo)，于治療前后留取血液標(biāo)本檢測(cè)，記錄數(shù)值。

3.7 抑郁焦慮情緒評(píng)估指標(biāo)：選取漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA-14)作為評(píng)估方法，在治療前后分別予漢密爾頓抑郁焦慮量表進(jìn)行測(cè)試，并記錄分?jǐn)?shù)。

結(jié) 果

1 兩組患者近期療效比較 見表1。經(jīng)治療，兩組患者在近期療效方面未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2 兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較 見表2。補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合FOLFIRI化療方案相對(duì)于單純使用FOLFIRI化療方案而言能有效改善患者的生存質(zhì)量。

表2 兩組患者生存質(zhì)量改善情況[例(%)]

3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 見表3。觀察組患者較對(duì)照組患者在中醫(yī)癥候療效改善方面有明顯優(yōu)勢(shì)。

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

4 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。觀察組患者較對(duì)照組患者在改善腹瀉/便秘癥狀方面有優(yōu)勢(shì)。兩組患者在本次研究進(jìn)行過(guò)程中，均未出現(xiàn)明顯的肝腎損害。

表4 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

5 兩組患者治療前后腫瘤指標(biāo)比較 見表5。較對(duì)照組而言，觀察組在CA125、TAP兩個(gè)指標(biāo)上，治療后相對(duì)治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中CA125指標(biāo)在治療后組間比較上，觀察組較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后腫瘤指標(biāo)比較

6 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較 見表6。經(jīng)治療，觀察組治療后CD3指標(biāo)與治療前相較變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，較對(duì)照組治療后比較有一定優(yōu)勢(shì)，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較

7 兩組患者治療前后抑郁焦慮評(píng)分變化情況 見表7。觀察組患者治療后抑郁焦慮評(píng)分量表值較治療前及對(duì)照組治療后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表7 兩組患者治療前后抑郁焦慮評(píng)分變化情況(分)

討 論

在結(jié)直腸癌患者中，晚期結(jié)直腸癌占有超過(guò)半數(shù)比例[16]，而在應(yīng)用臨床化療治療方案已相對(duì)成熟的情況下[17]，晚期結(jié)直腸癌患者5年生存率仍然較低只有14.4%～39.5%[18]。雖然靶向治療個(gè)體化、深入化、全面化是晚期結(jié)直腸癌以化療為主的治療方案，但治療效果卻不盡人意，且費(fèi)用高昂。在此背景之下，中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)顯露，因其因人制宜、靈活加減、統(tǒng)籌兼顧、效果確切[19]。

補(bǔ)中益氣湯由黃芪、人參、炙甘草、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡、白術(shù)8味藥組成。全方重用黃芪，味甘微溫，補(bǔ)中益氣，為君藥。配伍人參、白術(shù)、炙甘草，甘溫補(bǔ)中，補(bǔ)氣之功更著，為臣藥。當(dāng)歸甘辛溫，養(yǎng)血和營(yíng)，陳皮調(diào)理氣機(jī)、以復(fù)升降，使諸藥補(bǔ)而不滯，共為佐藥。柴胡、升麻用量偏輕，輕清升散，協(xié)助諸益氣藥升提中氣，為使藥。全方配伍以補(bǔ)氣為主，升提為輔，主理中焦脾胃，與晚期結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)的納少乏力，脘腹脹滿，大便溏稀等癥狀，方證相投，尤為適宜。補(bǔ)中益氣湯輔助治療腸道腫瘤療效確切，從實(shí)驗(yàn)室研究上來(lái)看，補(bǔ)中益氣湯口服后有效成分集中分布在胃腸道，能抑制腫瘤生長(zhǎng)，拮抗5-FU誘導(dǎo)的腎損傷，增加IL-18誘導(dǎo)的ICAM-1和B7.2表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-g(IFN-g)的產(chǎn)生增加，從而增加細(xì)胞免疫。

本次研究顯示，在生活質(zhì)量提高及中醫(yī)證候療效改善方面，觀察組患者經(jīng)治療，治療后較治療前改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在腫瘤指標(biāo)方面，觀察組患者經(jīng)治療，組內(nèi)比較以及較對(duì)照組治療后組間比較，均有下降，下降幅度較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在免疫指標(biāo)方面，觀察組患者經(jīng)治療，治療后較治療前在CD3數(shù)目上升明顯，幅度較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)情況發(fā)生方面，兩組患者在治療期間均未發(fā)生明顯的肝腎損害，其中觀察組患者中發(fā)生腹瀉/便秘癥狀的例數(shù)遠(yuǎn)小于對(duì)照組。但在近期療效及改善抑郁焦慮評(píng)分方面，本次研究未得出陽(yáng)性結(jié)果。由本次研究結(jié)果可知，相比單用FOLFIRI方案化療，加用補(bǔ)中益氣湯加減組方，能減少化療后腹瀉/便秘癥狀的發(fā)生，改善食欲，輔助規(guī)律生活作息，從而使患者的生存質(zhì)量得到改善，同時(shí)還能夠改善機(jī)體免疫，使腫瘤指標(biāo)呈下降趨勢(shì)。雖在近期療效、改善抑郁焦慮情緒方面，觀察組較對(duì)照組有一定優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其可能的原因，大致列為以下兩點(diǎn)：①晚期結(jié)直腸癌患者腫瘤負(fù)荷大，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，多系統(tǒng)功能紊亂，糾正困難，恢復(fù)緩慢，本次研究共觀察兩個(gè)周期，時(shí)間尚短，故而在近期療效方面未見優(yōu)勢(shì)。②抑郁焦慮情緒影響因素眾多，家庭負(fù)擔(dān)、費(fèi)用負(fù)擔(dān)、社會(huì)壓力等客觀因素占比較大，藥物調(diào)節(jié)效果有限。