人工周期聯(lián)合麒麟丸對(duì)不完全性子宮縱隔合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者縱隔電切術(shù)后療效隨訪*

劉 瑾,張琬琳,苗 葉,佟亞菲,肖西峰

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院(西安 710038)

子宮縱隔是先天性子宮發(fā)育畸形中最常見的類型[1]?；颊咭话銦o(wú)自覺癥狀，多因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、孕中晚期流產(chǎn)等原因就診時(shí)發(fā)現(xiàn)。按縱隔與宮頸內(nèi)口水平的關(guān)系可分為兩類:①完全縱隔子宮：即縱隔末端達(dá)到或超過宮頸內(nèi)口。②不完全縱隔子宮：縱隔末端終止于宮頸內(nèi)口以上水平。宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)(Transcervical resection of septum，TLRS)成為治療子宮縱隔最適宜的術(shù)式。子宮發(fā)育畸形在人群的發(fā)生率約為4.3%，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中發(fā)生率高達(dá)13%，對(duì)未進(jìn)行子宮畸形治療的不孕婦女和不明原因原發(fā)不孕的婦女ART助孕發(fā)現(xiàn)，前者的著床率和妊娠率明顯低于后者且自然流產(chǎn)率更高[2]。我國(guó)學(xué)者指出，有生育要求及有不孕或不良產(chǎn)史病史，可行宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)[3]?？v隔電切術(shù)后宮腔內(nèi)創(chuàng)面大，如何在術(shù)后防止宮腔內(nèi)創(chuàng)面的粘連，保護(hù)患者的子宮內(nèi)膜，恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，改善患者術(shù)后妊娠結(jié)局，目前臨床工作中治療方法尚未統(tǒng)一，因此如何在切除子宮縱隔的同時(shí)，預(yù)防術(shù)后宮腔粘連，是術(shù)后患者宮腔恢復(fù)的重點(diǎn)。多數(shù)研究于縱隔電切術(shù)后輔助雌激素治療，促進(jìn)內(nèi)膜恢復(fù)，少有研究針對(duì)中成藥物是否有助于術(shù)后宮腔的恢復(fù)及促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)。本研究納入診斷不完全性子宮縱隔合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的38例患者，經(jīng)宮腔鏡縱隔電切術(shù)后應(yīng)用人工周期聯(lián)合麒麟丸治療，通過對(duì)38例TCRS 術(shù)前及術(shù)后妊娠情況及術(shù)后宮腔鏡復(fù)查及恢復(fù)情況的統(tǒng)計(jì)，對(duì)TCRS術(shù)后宮腔恢復(fù)情況及改善生育的臨床觀察分析。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年9月至2018年12月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史行宮腔鏡檢查結(jié)合子宮附件三維超聲診斷為不完全性子宮縱隔合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的72例患者進(jìn)行對(duì)照研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：既往有不良妊娠史年齡在22～45周歲的患者，根據(jù)2013 年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)及歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE) 提出的子宮畸形分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)陰式三維超聲結(jié)合宮腔鏡檢查診斷為不完全性子宮縱隔且合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的患者，其中流產(chǎn)次數(shù)≥3次。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，符合陰虛內(nèi)熱并經(jīng)中醫(yī)醫(yī)師辨證確診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過激素替代治療及中成藥物治療；術(shù)前檢查、血脂及乳腺超聲未提示異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：G顯帶核型分析提示染色體異常；合并腫瘤、感染；乳腺疾病；心血管病史、血栓疾病史及家族史；如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、肝腎功能異常、乳腺癌病史或家族史以及糖尿病等其他嚴(yán)重急慢性疾?。恍g(shù)前查性激素，孕激素(>9.51 nmol/L)提示已排卵患者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者72例，根據(jù)入院時(shí)間隨機(jī)分為研究組(38例)及對(duì)照組(34例),兩組患者的平均年齡、BMI、術(shù)前流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前早產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。所有患者對(duì)于本次治療過程知情明確且簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般情況比較

2 治療方法 研究組及對(duì)照組患者均于血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵時(shí)即早卵泡期入院治療。手術(shù)取膀胱截石位，常規(guī)陰道及宮頸消毒。生理鹽水為膨?qū)m介質(zhì)，膨?qū)m壓力150～180 mmHg，采用等離子針狀電極行子宮縱隔電切術(shù)，以針狀電極沿縱隔下極中點(diǎn)向?qū)m底方向逆行切開，橫向左右交替，直至縱隔基底部縱隔切除完全，恢復(fù)正常宮腔形態(tài)[3]。麻醉方法：術(shù)前半小時(shí)給予地佐辛肌肉注射聯(lián)合利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉。

術(shù)后輔助用藥：對(duì)照組及研究組均給予雌孕激素序貫療法。

2.1 對(duì)照組：于手術(shù)當(dāng)日起給予4 mg/d戊酸雌二醇片，共計(jì)21 d，于給予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共計(jì)10 d。術(shù)后第1個(gè)月的月經(jīng)周期第1天開始繼續(xù)服用戊酸雌二醇片4 mg/d，共計(jì)21 d，于給予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共計(jì)10 d。以上治療自手術(shù)當(dāng)月開始共計(jì)治療3個(gè)周期。

2.2 研究組：雌孕激素序貫療法同對(duì)照組；同時(shí)于術(shù)后當(dāng)日加用麒麟丸6 g/次，3次/d，連續(xù)用藥共計(jì)3個(gè)周期，月經(jīng)來(lái)潮期間停藥。

3 觀察指標(biāo) 記錄患者于術(shù)后第7日行術(shù)后第1次行宮腔鏡復(fù)查，至恢復(fù)正常宮腔所需復(fù)查宮腔鏡的次數(shù)；計(jì)算患者術(shù)后恢復(fù)正常宮腔所需時(shí)長(zhǎng)(即恢復(fù)至正常宮腔與手術(shù)當(dāng)日日期的差值)；分別記錄術(shù)后第2個(gè)月、第3個(gè)月及>3個(gè)月恢復(fù)至正常宮腔的患者例數(shù)；兩組患者分別于恢復(fù)正常宮腔后12個(gè)月行體外受精-胚胎移植術(shù)助孕，記錄其妊娠情況。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后妊娠情況，分別統(tǒng)計(jì)流產(chǎn)率、活產(chǎn)率情況。術(shù)后復(fù)查方式及觀察內(nèi)容：自術(shù)后第7日開始于非月經(jīng)期每隔7 d給予宮腔鏡復(fù)查，觀察宮腔大小及形態(tài)、內(nèi)膜情況及輸卵管開口情況，同時(shí)鏡體鈍性去除宮腔創(chuàng)面處凝血塊。

結(jié) 果

1 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復(fù)查情況及恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)比較 見表2。至恢復(fù)至正常宮腔為止，研究組患者術(shù)后復(fù)查所需的宮腔鏡檢次數(shù)與對(duì)照組相比較少(P<0.05)；研究組術(shù)后恢復(fù)至正常宮腔所需時(shí)長(zhǎng)較對(duì)照組縮短(P<0.05)；恢復(fù)至正常宮腔后，隨訪12個(gè)月，研究組及對(duì)照組術(shù)后均未發(fā)生宮腔粘連。

表2 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復(fù)查情況及恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)比較

2 兩組患者術(shù)后宮腔恢復(fù)情況及臨床妊娠情況比較 見表3。研究組術(shù)后宮腔恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，86.8%(33/38)患者于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常宮腔。患者自宮腔恢復(fù)正常后，行輔助生殖技術(shù)助孕并隨訪12個(gè)月，研究組臨床妊娠率76.32%與對(duì)照組臨床妊娠率52.94%比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 兩組患者術(shù)前與術(shù)后流產(chǎn)次數(shù)比較 對(duì)照組術(shù)前流產(chǎn)120次，術(shù)后流產(chǎn)4次；研究組術(shù)前流產(chǎn)126次，術(shù)后流產(chǎn)3次。兩組術(shù)后流產(chǎn)次數(shù)均較術(shù)前明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)子宮縱隔電切術(shù)后，研究組流產(chǎn)次數(shù)較對(duì)照組流產(chǎn)次數(shù)減少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 兩組患者術(shù)前與術(shù)后早產(chǎn)次數(shù)比較 對(duì)照組術(shù)前早產(chǎn)8次，術(shù)后早產(chǎn)1次；研究組術(shù)前早產(chǎn)10次，術(shù)后早產(chǎn)1次。兩組術(shù)后早產(chǎn)次數(shù)均較術(shù)前明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間術(shù)后早產(chǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

5 兩組患者術(shù)后活產(chǎn)情況比較 見表4。術(shù)后兩組患者的活產(chǎn)率均較術(shù)前顯著增高，術(shù)后兩組間活產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后兩組間足月順產(chǎn)及剖宮產(chǎn)較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者術(shù)后宮腔恢復(fù)情況及

表4 兩組患者術(shù)后妊娠情況比較[例(%)]

討 論

縱隔子宮是最常見的先天性子宮發(fā)育畸形，約占55%[5]，在正常的女性生殖器官分化過程中，中腎管退化，兩側(cè)副中腎管中段和尾段互相融合形成子宮及陰道上段。若在這一過程中受某些因素影響，兩側(cè)副中腎管融合后吸收不完全則形成不完全性縱隔子宮[6]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，子宮縱隔可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[7]，有研究指出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在子宮縱隔畸形者高達(dá)16%[8]?？v隔子宮的宮腔形態(tài)異常，文獻(xiàn)報(bào)道[9]，縱隔子宮導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是：縱隔處子宮內(nèi)膜局部缺血、發(fā)育欠佳；縱隔處平滑肌含量異常且肌纖維排列紊亂，降低孕囊血供，可引起子宮不協(xié)調(diào)收縮從而導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生。既往傳統(tǒng)治療方法為子宮成形術(shù)，術(shù)后需嚴(yán)格避孕使子宮瘢痕修復(fù)，且產(chǎn)時(shí)需剖宮產(chǎn)降低子宮破裂的發(fā)生，部分患者因術(shù)后盆腔粘連而不能自然妊娠。且子宮成形術(shù)對(duì)子宮完整性的破壞，導(dǎo)致再次妊娠時(shí)子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)極大。隨著宮腔鏡技術(shù)的誕生及發(fā)展，宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)因具有保留子宮完整性、微創(chuàng)性且術(shù)后療效好的特點(diǎn)并能顯著改善子宮縱隔患者的生殖預(yù)后，目前公認(rèn)為是子宮縱隔的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的子宮縱隔畸形患者，行宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)后將明顯改善妊娠結(jié)局，且行輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive techniques,ART)助孕治療前建議可先切除子宮縱隔，亦可明顯提高輔助生殖技術(shù)助孕患者的臨床妊娠率[11]。本研究結(jié)果提示，合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的不完全性縱隔子宮患者行宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)，可提高術(shù)后臨床妊娠率，降低早產(chǎn)發(fā)生率，能夠改善妊娠結(jié)局，因此合并不良孕史的患者應(yīng)積極行子宮縱隔電切術(shù)。分析縱隔子宮患者矯正宮腔形態(tài)后可改善妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是隨著縱隔被切除、子宮畸形被矯正，宮腔容積增大；縱隔切除后，原縱隔處子宮基底部毛細(xì)血管再生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生。因?qū)m腔內(nèi)縱隔創(chuàng)面大，術(shù)后對(duì)于如何防止縱隔去除后的宮腔粘連，目前預(yù)防手段尚未統(tǒng)一[12]。因此如何在術(shù)后有效的預(yù)防粘連、促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)則成為治療的關(guān)鍵。既往縱隔電切術(shù)后有學(xué)者給予宮腔放置宮內(nèi)避孕裝置(IUG)結(jié)合激素補(bǔ)充治療[13]。術(shù)后宮腔放置IUD 理論上可機(jī)械性支撐宮腔、預(yù)防宮腔粘連，但由于IUD 面積受限，不能完全分離子宮前后壁，且IUD作為體內(nèi)異物，放置后可引起機(jī)械性子宮內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)。而炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)和促粘連因子釋放，又形成新的粘連；并且行取環(huán)術(shù)后宮腔再粘連幾率大[14]。文獻(xiàn)指出，使用雌激素可與子宮內(nèi)膜部位的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及毛細(xì)血管生成，刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而促進(jìn)術(shù)后裸露區(qū)域上皮化[15-17]，但鮮有研究結(jié)合輔助內(nèi)膜生長(zhǎng)的中成藥物促進(jìn)縱隔術(shù)后患者的宮腔恢復(fù)，麒麟丸的主要成分包括枸杞子、覆盆子等多味中藥，均可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，可提高女性體內(nèi)雌激素水平，增加妊娠率，本研究在縱隔電切術(shù)后輔助中藥綜合治療，促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面部位子宮內(nèi)膜修復(fù)，分析不完全性子宮縱隔患者進(jìn)行宮腔鏡下縱隔切除術(shù)后，應(yīng)用人工周期聯(lián)合麒麟丸輔助術(shù)后患者子宮內(nèi)膜修復(fù)，統(tǒng)計(jì)術(shù)后患者復(fù)查宮腔鏡檢查的次數(shù)，及恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)，統(tǒng)計(jì)術(shù)后患者的妊娠結(jié)局，探討縱隔切除術(shù)后促進(jìn)患者宮腔恢復(fù)、減少粘連發(fā)生的治療方法，改善患者的妊娠結(jié)局。以往的研究中，為預(yù)防宮腔粘連，多數(shù)研究術(shù)后給予宮內(nèi)節(jié)育器輔助人工周期的綜合治療，術(shù)后3月行宮腔鏡復(fù)查，而鮮有研究以縮短宮腔鏡檢查周期預(yù)防宮腔粘連，本研究自術(shù)后第7日起，于非月經(jīng)期每隔7 d復(fù)查宮腔鏡檢查，清除宮腔內(nèi)殘留凝血塊，發(fā)現(xiàn)輔助麒麟丸治療的研究組較對(duì)照組術(shù)后宮腔鏡復(fù)查次數(shù)少、恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)短，且經(jīng)過手術(shù)矯正后臨床妊娠率可提高至76.32%，兩組患者經(jīng)手術(shù)矯正后流產(chǎn)率及早產(chǎn)率均較術(shù)前顯著降低，與術(shù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此本研究輔助聯(lián)合使用中成藥麒麟丸促進(jìn)患者術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)，本研究中，輔助麒麟丸治療的研究組臨床妊娠率高于對(duì)照組，研究組及對(duì)照組術(shù)后早產(chǎn)率均低于術(shù)前，足月產(chǎn)率高于術(shù)前，因此，對(duì)于合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的患者，應(yīng)積極矯正子宮畸形，恢復(fù)正常宮腔形態(tài)后再次妊娠。而研究組及對(duì)照組間患者術(shù)后的流產(chǎn)率及早產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量尚小有關(guān)系，仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

綜上，對(duì)于合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的不完全性縱隔子宮患者的手術(shù)治療、術(shù)后再次探查宮腔情況所進(jìn)行的宮腔鏡檢查時(shí)限及復(fù)查間隔時(shí)間、術(shù)后在積極給予補(bǔ)充外源性雌激素的同時(shí)輔助中成藥物治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的臨床應(yīng)用可顯著縮短患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)，有利于縮短療程，但因本研究樣本量尚少，仍需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間、大樣本的RCT研究加以探討。