貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療復發(fā)性卵巢癌的療效及對血清糖類抗原125、人附睪蛋白4 水平的影響

李麗華，宋俊莉，楊幸繁

許昌市婦幼保健院婦科，河南 許昌4610000

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤，由于早期病情隱匿，大多數(shù)患者確診時已處于中晚期，較高的發(fā)病率、病死率成為威脅女性健康的主要原因[1]。研究顯示，卵巢癌的治療手段包括手術(shù)、化療、放療、免疫生物治療等，但受早期診斷局限性、化療藥物反應性的影響，根治效果不佳；早期卵巢癌的復發(fā)率為19%，而晚期卵巢癌患者的5 年復發(fā)率高達70%；對于復發(fā)性卵巢癌，二線化療方案效果不明顯，靶向藥物成為其治療的研究熱點[2]。貝伐珠單抗是靶向性治療中抗血管生成的代表性藥物，主要通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用[3]。研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠使卵巢癌患者在中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）明顯獲益，但在中位總生存時間（overall survival，OS）上的優(yōu)勢尚不顯著[4]。早期監(jiān)測、病情評估對明顯改善復發(fā)性卵巢癌患者的預后具有重要意義。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是臨床常用的腫瘤標志物，二者聯(lián)合檢測可作為卵巢癌的理想監(jiān)測指標[5-6]。本研究對貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療復發(fā)性卵巢癌的療效及對血清CA125、HE4 水平的影響進行探討，旨在為提高復發(fā)性卵巢癌的臨床治療效果及改善預后提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月至2017 年3 月許昌市婦幼保健院收治的復發(fā)性卵巢癌患者。納入標準：①年齡在30 歲以上；②經(jīng)組織病理學檢查確診為卵巢癌，且于化療或腫瘤細胞減滅術(shù)后經(jīng)評估疾病緩解，但停藥6 個月及以上復查顯示卵巢癌復發(fā)；③存在至少1 個可測病灶，且為首次復發(fā)；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥80 分；⑤采取紫杉醇+卡鉑（PC）方案或貝伐珠單抗聯(lián)合PC 方案治療；⑥臨床資料完整。排除標準：①既往有單抗藥物治療史；②合并其他惡性腫瘤；③伴有嚴重的心、肝、腎功能障礙；④對治療藥物過敏；⑤妊娠或哺乳期女性。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入100 例復發(fā)性卵巢癌患者，并根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=53，采取貝伐珠單抗聯(lián)合PC 方案治療）和對照組（n=47，采取單純的PC 方案治療）。兩組患者的年齡、KPS 評分、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

對照組采取PC 方案治療，其中，紫杉醇135～175 mg/m2，第1 天，靜脈滴注3 h 以上；卡鉑AUC5，第2 天，靜脈滴注1 h 以上。使用紫杉醇前需進行常規(guī)預處理，且做好紫杉醇超敏反應的緊急搶救措施。3 周為1 個治療周期，連續(xù)治療6 個周期。

觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合使用貝伐珠單抗10 mg/kg+100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注1 h，首次滴注時間為1.5 h，于PC 方案治療后滴注。3周為1 個周期，共治療6 個周期。

兩組患者于治療前后均給予常規(guī)防過敏、止吐、保護胃黏膜、保肝、維持水電解質(zhì)平衡等對癥治療，以預防不良反應。每個周期結(jié)束后至下一個周期開始前，復查計算機斷層掃描（CT）以檢測病灶情況。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 觀察指標和評估標準

參照實體瘤療效評價標準[7]評估近期療效：完全緩解（CR），腫瘤病灶消失且未發(fā)現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR），腫瘤最大徑縮小>30%；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大徑縮小﹤30%或增大﹤20%；疾病進展（PD），腫瘤最大徑增大超過20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血清CA125、HE4 水平：于治療前、治療后1周內(nèi)采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心分離后于-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用羅氏Cobase 601 全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清CA125、HE4 含量，嚴格按照說明書步驟進行操作。

分析從化療之日起3 年內(nèi)的隨訪資料（無失訪），計算中位OS 和中位PFS。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗癌藥物常見毒副反應分級評價標準[7]評價不良反應，包括高血壓、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能不全、腎功能不全等。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR、DCR分別為67.92%（36/53）、84.90%（45/53），均高于對照組的46.81%（22/47）、63.83%（30/47），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.560、5.901，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清CA125、HE4 水平的比較

治療前，兩組患者的血清CA125、HE4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清CA125、HE4 水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。治療后，觀察組者的血清CA125、HE4 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=18.032、10.307，P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后的血清CA125、HE4 水平（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清CA125、HE4 水平（±s）

指標CA125（U/ml）HE4（pmol/L）時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=53）685.74±56.11 45.20±4.35 280.45±30.78 51.33±7.26對照組（n=47）692.05±57.49 62.26±5.11 282.51±29.86 67.15±8.09

2.3 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS、OS 分別為17.64、20.19 個月，分別長于對照組患者的11.23、14.28 個月，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.423，5.801，P ﹤0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=53）和對照組（n=47）復發(fā)性卵巢癌患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組（n=53）和對照組（n=47）復發(fā)性卵巢癌患者的總生存曲線

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者發(fā)生了不同程度的不良反應，不良反應主要包括高血壓、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能不全、腎功能不全，且主要為1～2 級不良反應，患者均可耐受。兩組患者各不良反應的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況

3 討論

與發(fā)達國家相比，發(fā)展中國家女性卵巢癌的發(fā)病率逐年升高，而且向年輕化發(fā)展，卵巢癌及乳腺癌家族史是卵巢癌發(fā)生的最大危險因素[8]。研究表明，經(jīng)規(guī)范化治療后，仍有部分卵巢癌患者面臨疾病進展的風險，尤其是晚期卵巢癌患者在2～5 年內(nèi)出現(xiàn)PD 的風險更高[9]。因此，經(jīng)規(guī)范化治療后，動態(tài)監(jiān)測患者的血清腫瘤標志物水平，指導臨床及早調(diào)整治療方案，改善患者預后，延長生存期，是復發(fā)性卵巢癌的主要治療目標。

手術(shù)聯(lián)合化療是對于初治的卵巢癌患者的主要治療方案，但部分患者尤其是晚期卵巢癌患者仍會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)的情況。對于復發(fā)性卵巢癌患者，由于手術(shù)治療的意義不大，因此，主要采取化療、靶向性治療等綜合治療。貝伐珠單抗是2004年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的第一個用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的抗腫瘤血管生成藥物，屬于重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，不僅可通過阻斷VEGF 與其受體結(jié)合來抑制腫瘤的生長，還能使畸形的腫瘤血管重塑，提高腫瘤細胞攝取藥物的機會，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生風險。目前，貝伐珠單抗不僅用于治療腎細胞癌、非小細胞癌，在卵巢癌中的應用還取得了較大進展[10-11]。

CA125 是位于染色體19p13.2 區(qū)域的基因，正常情況下人體血清中的CA125 水平較低，當發(fā)生癌變后，CA125 水平急劇升高，被廣泛應用于與良惡性卵巢腫瘤的鑒別[12]。相關研究發(fā)現(xiàn)，CA125 在胸腹膜、輸卵管、結(jié)腸等組織中也有表達，而且妊娠期女性血清中CA125水平也會相應升高，其單獨檢測卵巢癌的特異度較差，具有一定的局限性[13]。因此，臨床一般聯(lián)合其他腫瘤標志物共同檢測或評估卵巢癌。HE4 基因位于染色體20q12213.1 上，是乳清酸四硫化物核心蛋白家族成員，除了在男性睪丸、前列腺中表達外，在女性生殖系統(tǒng)、氣管、甲狀腺、乳腺中也有表達[14]。Stiekema 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HE4 在卵巢癌、胃癌中呈過表達，并進一步從基因?qū)W方面研究發(fā)現(xiàn)，HE4 可能參與卵巢癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲。HE4 的分子量小，較易分泌進入血液，血清HE4 水平的監(jiān)測對于卵巢癌的早期診斷和治療具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR、DCR 均高于對照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合PC 方案治療復發(fā)性卵巢癌療效顯著，與其他相關研究結(jié)果[16]一致。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療難治性或鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的療效顯著，原因可能是貝伐珠單抗增強了紫杉醇、卡鉑的抗血管生成的作用，同時通過重塑腫瘤血管提高了化療藥物的利用率，從而增強了抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)，病理類型與復發(fā)性卵巢癌的預后無關[17]。薈萃分析結(jié)果顯示，抗血管生成制劑可延長Ⅲ/Ⅳ期復發(fā)性卵巢癌患者的生存時間，病理類型、臨床分期對治療結(jié)局無影響[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組者的血清CA125、HE4水平均明顯低于對照組（P ﹤0.01），提示血清CA125、HE4 水平可作為復發(fā)性卵巢癌患者臨床治療效果的反映指標。賈素娟等[19]指出，單一的血清CA125 或HE4 對卵巢癌術(shù)后復發(fā)的診斷價值無明顯差異，但二者聯(lián)合應用可提高診斷的靈敏度，而且結(jié)合影像學檢查的診斷價值更高。

本研究通過繪制生存曲線發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的中位PFS、OS 均長于對照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合PC 方案可改善復發(fā)性卵巢癌患者的預后。既往研究結(jié)果亦顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可明顯改善復發(fā)性卵巢癌患者的主要終點OS 及次要終點PFS[20-21]。本研究中，兩組患者發(fā)生了不同程度的不良反應，主要為1～2 級不良反應，但均可耐受，且兩組患者各不良反應的發(fā)生情況差異不明顯，說明貝伐珠單抗并不會增加不良反應，安全性較高，與既往研究結(jié)果[22]相同。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合PC 方案可提高復發(fā)性卵巢癌患者的近期療效，改善患者的遠期生存情況，且不會增加不良反應；血清CA125、HE4 水平可作為患者預后預測的重要指標。