載藥微球經(jīng)導管動脈栓塞化療治療肝癌的有效性及安全性

郝愛芹，張棟華，李文，王憲紅

安陽市第五人民醫(yī)院肝病科，河南 安陽4550000

原發(fā)性肝癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，與攝入黃曲霉素、病毒感染、化學毒物有關(guān)。原發(fā)性肝癌早期起病隱匿，多數(shù)患者在確診時已至晚期，失去了根治性手術(shù)機會[1]。經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前臨床治療不可切除肝癌的重要治療方法，可阻斷病灶血供，并產(chǎn)生局部化療效果。但傳統(tǒng)的TACE 所使用的載體碘化油與化療藥物混合物的穩(wěn)定性較差，化療藥物易分離、擴散至外周循環(huán)系統(tǒng)，引起或加重全身不良反應[2]。

載藥微球?qū)Ч軇用}栓塞化療（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）是在傳統(tǒng)TACE 基礎(chǔ)上進行改良的結(jié)果，載藥微球可負載化療藥物，使其在局部持續(xù)、緩慢的釋放，不僅可維持病灶局部的化療藥物濃度，還可降低化療藥物的全身不良反應[3]。既往研究多集中于DEB-TACE 對疾病控制方面的影響，但其對生長因子、肝功能指標影響的相關(guān)研究較少。本研究探討DEB-TACE 治療原發(fā)性肝癌的效果，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年9 月至2019 年1 月安陽市第五人民醫(yī)院收治的98 例原發(fā)性肝癌患者。納入標準：①《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》[4]中原發(fā)性肝癌的診斷標準；②均經(jīng)計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）檢查或肝臟穿刺確診；③年齡19～79 歲；④預計生存時間﹥3.0 個月：⑤Child-Pugh 分級：A～B 級。排除標準：①轉(zhuǎn)移性肝癌、其他部位的惡性腫瘤；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分﹤60 分；③門靜脈癌栓；④合并凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾??；⑤合并嚴重感染。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入98 例原發(fā)性肝癌患者，依據(jù)治療方式分為研究組和對照組，每組49 例，研究組患者接受CalliSpheres 載藥微球TACE 治療，對照組患者接受傳統(tǒng)TACE 治療。研究組中男28 例，女21 例；年齡46～77 歲，平均（58.2±7.0）歲；Child-Pugh 分級：A 級28 例，B 級21 例；平均腫瘤數(shù)目（2.2±0.8）個；腫瘤最大直徑（5.9±1.2）cm；血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平為（241.8±69.2）μg/L。對照組中男31 例，女18例；年齡44～79 歲，平均（59.5±8.4）歲；Child-Pugh 分級：A 級25 例，B 級24 例；平均腫瘤數(shù)目（2.4±0.7）個；腫瘤最大直徑（6.2±1.1）cm；血清AFP 水平為（238.5±62.0）μg/L。兩組患者性別、年齡和平均腫瘤數(shù)目，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受傳統(tǒng)的TACE 治療，穿刺點采用2%利多卡因局部麻醉。采用Seldinger 法穿刺右側(cè)股動脈，選擇插入5F 導管至腹腔進行動脈造影，明確肝臟腫瘤的形態(tài)、位置、供血情況。將導管插入至肝動脈，經(jīng)導管灌注鹽酸表柔比星60 mg/m2與碘化油混合物進行栓塞。影像學觀察碘油沉積良好后拔出導管、導管鞘，穿刺點加壓止血，制動24 h。研究組患者接受CalliSpheresDEB-TACE 治療，CalliSpheres 載藥微球規(guī)格為100～300 μm，加載表柔比星60 mg/m2。以1 ml/min 速度緩慢注入含對比劑的載藥微球混懸液，待對比劑流速緩慢時停止栓塞。5 min 后再次造影，若發(fā)現(xiàn)仍有腫瘤染色，重復上述步驟直至腫瘤染色全部消失。拔出導管、導管鞘，穿刺點加壓止血，制動24 h。兩組患者術(shù)后均給予常規(guī)保肝治療，術(shù)后對兩組患者隨訪6～12個月。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[5]，評估兩組患者的化療結(jié)束后的療效（最后一次化療后1 周以內(nèi)進行首次療效評價，1 個月以后再次評價）：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失且維持至少1 個月；部分緩解（partial response，PR），病灶的長徑與短徑乘積減少超過50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶的長徑與短徑乘積減少小于50%或增大不超過25%；疾病進展（progressive disease，PD），原病灶的長徑與短徑乘積增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bEGF）水平。③治療前后，采用7600 型全自動生化分析儀檢測兩組患者肝功能指標，包括總膽紅素（total bilirubin，TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）、白蛋白（albumin，ALB）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）。④比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率，包括栓塞后綜合征、腹水、惡心嘔吐、乏力等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的ORR 為89.80%（44/49），高于對照組患者的71.43%（35/49），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.288，P=0.021）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清VEGF、bEGF 水平的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、bEGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF、bEGF 水平均高于本組治療前，研究組患者血清VEGF、bEGF 水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清VEGF、bEGF 水平的比較

2.3 肝功能指標的比較

治療前后，兩組患者血清TB、ALT、AST、γ-GT、ALB、ALP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清TB、ALT、AST、ALP水平均高于本組治療前，ALB 水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后的肝功能指標的比較

2.4 化療并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者栓塞后綜合征、腹腔積液、惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

中國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率較高，占全球病例的一半以上。原發(fā)性肝癌病情進展迅速，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)患者的術(shù)后復發(fā)率高[6]。TACE 是目前原發(fā)性肝癌的首選非手術(shù)治療方法，通過導管向腫瘤供血動脈灌注化療藥物，并使用碘化油或明膠海綿等栓塞劑進行血管栓塞，以阻斷腫瘤血供，促進腫瘤細胞壞死、凋亡，從而達到抑制腫瘤生長的目的[7]。原發(fā)性肝癌病灶的血供多來自門靜脈，傳統(tǒng)的TACE 療法往往無法徹底殺死肝癌細胞，術(shù)后易復發(fā)?；熕幬锱c碘化油混合物的穩(wěn)定性較差，易擴散至循環(huán)系統(tǒng)而增加全身不良反應，導致傳統(tǒng)TACE 療法的治療效果和安全性并不盡如人意[8]。

藥物洗脫微球是一種新型的栓塞劑和化療藥物載體，由聚乙烯醇材料制成，具有良好的生物相容性和高度的血管順應性，且由于其不可降解，具有永久、完全性栓塞效果，可減少TACE 次數(shù)[9]。目前，載藥微球TACE 在子宮平滑肌瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性肝癌等疾病的治療中應用廣泛[10]。曹國洪[11]等研究發(fā)現(xiàn)，CalliSpheres 載藥微球TACE 可有效控制肝癌的進展，不良反應風險小。李紅等[12]研究顯示，CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合TACE 治療肝癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。Nakano 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大、與肝表面接觸、DSA 上殘留的供血血管是肝癌DEB-TACE術(shù)后局部復發(fā)的重要危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者的客觀緩解率為89.80%，高于對照組患者的71.43%，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05），與已有研究結(jié)論基本一致，表明載藥微球TACE 對腫瘤病情的控制優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。這是由于藥物洗脫微球不僅可直接栓塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤組織缺血性壞死，同時可負載化療藥物，發(fā)揮緩釋藥物的作用。載藥微球TACE 可使化療藥物集聚于病灶、維持局部較高的藥物濃度，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。

腫瘤的生長依賴新生血管生成，而新生血管受VEGF、bEGF 等血管形成因子的影響。VEGF 是一種促血管生長因子，對內(nèi)皮細胞具有較高的特異性，在生理性和病理性血管形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。bFGF 與VEGF 具有一定的同源性，也是促血管生長因子和細胞的促有絲分裂劑，在腫瘤間質(zhì)血管新生、侵襲過程中發(fā)揮重要作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果顯示，治療后，研究組患者血清VEGF、bEGF 水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。表明載藥微球TACE 可抑制介入術(shù)后血清VEGF、bEGF 的異常升高。這是由于TACE治療在發(fā)揮抑制腫瘤作用的同時也會造成腫瘤組織局部缺血缺氧，導致氧誘導因子1 大量合成，刺激腫瘤細胞分泌大量的VEGF、bFGF，促進新生血管形成而引起復發(fā)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[16]。而載藥微球TACE 可使腫瘤細胞壞死更加徹底，阻止VEGF、bFGF 的合成。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者血清TB、ALT、AST、γ-GT、ALP 水平均較治療前升高，ALB 較治療前下降，但上述各指標治療后組間無明顯差異，提示載藥微球TACE 與傳統(tǒng)TACE 治療后均可引起肝功能損傷，DEB-TACE 并不會加重肝損傷程度。本研究結(jié)果顯示，兩組患者栓塞后綜合征、腹腔積液、惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。提示載藥微球TACE 治療原發(fā)性肝癌并不會增加不良反應發(fā)生風險。

TACE 是目前臨床治療原發(fā)性肝癌的重要手段，傳統(tǒng)的TACE 由于栓塞劑性質(zhì)的問題，易發(fā)生復發(fā)、全身不良反應等問題。載藥微球TACE 采用藥物洗脫微球作為栓塞劑和化療藥物的載體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其治療原發(fā)性肝癌的效果優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，載藥微球TACE 治療原發(fā)性肝癌并不會增加肝損傷及不良反應發(fā)生風險，可通過抑制血清VEGF、bEGF 的異常升高而提高抑制腫瘤生長的效果。

綜上所述，載藥微球TACE 治療原發(fā)性肝癌的效果優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE 方式，對明顯改善患者的血清VEGF、bEGF 水平。