射頻消融術(shù)聯(lián)合化療治療晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床療效及對(duì)免疫功能和生活質(zhì)量的影響

吳潔，黃紅艷#，王曉林，沈端端，鄭君，甘慶，余小花

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院1消化內(nèi)科，3骨科，4腫瘤科，武漢430000

2武漢大學(xué)中南醫(yī)院綜合醫(yī)療科，武漢4300000

胃癌是臨床中常見(jiàn)的發(fā)病率較高的惡性腫瘤，目前國(guó)際上每年因胃癌死亡的人數(shù)約75 萬(wàn)例，其病死率居全部惡性腫瘤的第2 位[1]。研究表明，晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。多數(shù)患者在出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)因手術(shù)切除率很低，僅少數(shù)患者才能進(jìn)行手術(shù)治療。大部分晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者伴有一定程度的肝硬化、肝腹腔積液等并發(fā)癥，多數(shù)未達(dá)手術(shù)適應(yīng)證，無(wú)法實(shí)施手術(shù)切除[3]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者即使進(jìn)行了手術(shù)治療，仍會(huì)出現(xiàn)肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其手術(shù)切除率低，患者生存率也較低，中位生存時(shí)間約為8 個(gè)月[4-5]。射頻消融術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，與常規(guī)的手術(shù)切除相比，其安全性較高，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[6]。對(duì)已經(jīng)確診為晚期胃癌且出現(xiàn)不同程度肝轉(zhuǎn)移的患者，可采用射頻消融術(shù)進(jìn)行治療[7-9]。本研究探討了射頻消融術(shù)聯(lián)合化療治療晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及對(duì)免疫功能和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年6 月至2018 年7 月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院和武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的98 例晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[10]：①均經(jīng)病理檢查確診為晚期胃癌，并且實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝臟周圍出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶；②均為術(shù)后轉(zhuǎn)移；③肝臟內(nèi)的腫瘤未侵犯其他臟器；④腫瘤直徑﹤5 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有不可糾正的凝血功能障礙；②合并肝內(nèi)外血管、膽管癌栓；③膽道及其他系統(tǒng)發(fā)生了感染；④心臟及肝臟等重要器官的功能發(fā)生減退。采用隨機(jī)數(shù)字表法將98 例晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者分為觀察組和對(duì)照組，每組49 例，對(duì)照組患者接受單純化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受射頻消融術(shù)治療。觀察組中，男23 例，女26 例；年齡為35～76 歲，平均年齡為（54.4±1.3）歲；腫瘤直徑為5.7～14.9 cm，平均腫瘤直徑為（8.96±2.93）cm；病理類型：肝細(xì)胞肝癌41 例，膽管細(xì)胞性肝癌8 例；腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)26 例，多發(fā)23 例；肝功能分級(jí)：A 級(jí)25 例，B 級(jí)16 例，C 級(jí)8 例。對(duì)照組中，男27 例，女22 例；年齡為39～78 歲，平均年齡為（56.7±1.4）歲；腫瘤直徑為5.7～14.9 cm，平均腫瘤直徑為（8.96±2.93）cm；病理類型：肝細(xì)胞肝癌37例，膽管細(xì)胞性肝癌12 例；腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)31 例，多發(fā)18 例；肝功能分級(jí)：A 級(jí)40 例，B 級(jí)5 例，C 級(jí)4 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型、腫瘤數(shù)目等基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受單純化療。術(shù)后15 天開始化療，化療方案為替吉奧+奧沙利鉑（SOX）：替吉奧膠囊80 mg/（m2·d），第1～14 天，注射用奧沙利鉑130 mg/m2，第1 天，3 周為1 個(gè)療程，共治療6 個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受射頻消融術(shù)治療，采用RITA1500 射頻消融系統(tǒng)，以Aloka α-10 彩色多普勒超聲診斷儀為超聲引導(dǎo)裝置，探頭為凸型，功率為3.5～4.5 MHz。治療方案由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師協(xié)作完成。在超聲波的引導(dǎo)下將探頭置于腫瘤部位，根據(jù)患者的病情及治療方案進(jìn)行腫瘤消融治療，消融過(guò)程中應(yīng)確保腫瘤完全消除，在此期間需嚴(yán)密觀察患者的病情變化情況，每次的消融治療維持在15 min 以內(nèi)，病情允許的情況下可進(jìn)行多次消融，直至腫瘤病灶完全消除，手術(shù)結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）復(fù)查，觀察是否出現(xiàn)氣胸等并發(fā)癥。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[11]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效：完全緩解，腫瘤病灶完全消失，且至少維持4 周；部分緩解，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4 周；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%，且至少維持4 周；疾病進(jìn)展，腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較治療前后兩組患者的甲胎蛋白含量和T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+）水平[12]。采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表（World Health Organization quality of life 100，WHOQOL-100）評(píng)價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、心理功能以及社會(huì)功能3 個(gè)方面，評(píng)分越高表明患者的生活質(zhì)量越好[13]。對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪3 年，比較兩組患者的局部復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率及甲胎蛋白含量的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為89.8%（44/49），明顯高于對(duì)照組的65.3%（32/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.440，P﹤0.01）。治療前，觀察組患者的甲胎蛋白含量為（214.01±10.86）μg/L，與對(duì)照組的（213.17±12.05）μg/L 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，觀察組患者的甲胎蛋白含量為（177.54±1.75）μg/L，明顯低于對(duì)照組的（197.05±1.65）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.278，P﹤0.01）。

2.2 外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1 周，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（±s）

注：*與對(duì)照組治療后1周比較，P<0.01

指標(biāo)CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時(shí)間治療前治療后1周治療前治療后1周治療前治療后1周治療前治療后1周觀察組（n=49）52.75±8.27 62.37±6.14*29.45±2.87 39.75±3.28*28.27±2.87 22.74±4.18*1.04±0.31 1.75±0.22*對(duì)照組（n=49）52.45±7.23 57.22±3.15 28.97±3.01 32.87±2.89 27.89±3.69 26.75±2.55 1.04±0.32 1.23±0.42

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥0.05）。治療后，觀察組患者的軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

注：*與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

維度軀體功能社會(huì)功能心理功能時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=49）55.15±7.17 51.10±6.25*36.45±7.08 32.96±6.96*51.47±7.52 48.79±8.55*對(duì)照組（n=49）54.77±6.98 46.91±4.12 35.97±7.21 26.42±5.21 50.87±6.58 39.12±9.05

2.4 局部復(fù)發(fā)率的比較

隨訪時(shí)間為3～35 個(gè)月，觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率為12.24%（6/49），低于對(duì)照組患者的40.82%（20/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.261，P﹤0.05）。

3 討論

早期胃癌無(wú)特殊表現(xiàn)，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等上消化道癥狀，不易引起重視，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，胃功能被影響時(shí)才會(huì)出現(xiàn)較為明顯的特征。胃癌發(fā)生的病理機(jī)制目前尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：①幽門螺桿菌感染。幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃腸道黏膜上皮細(xì)胞損傷，且不斷凋亡，使機(jī)體的氧自由基增多，細(xì)胞不斷地增生、惡化，最終導(dǎo)致胃部發(fā)生癌變[14]。②飲食和生活方式。長(zhǎng)期食用腌漬或炭烤的食物會(huì)增加胃癌的發(fā)病率，吸煙者的胃癌發(fā)病率較不吸煙者高50%。③癌前病變和癌前疾病。癌前病變是指本身不具備惡性改變，但容易發(fā)生癌變的胃黏膜組織，癌前疾病是明顯增加了癌變危險(xiǎn)性的臨床情況，如胃潰瘍、胃息肉、慢性萎縮性胃炎等[15]。胃癌轉(zhuǎn)移途經(jīng)主要包括3 種，即直接浸潤(rùn)、血液轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首先胃癌患者的腫瘤細(xì)胞會(huì)直接浸潤(rùn)胃部周圍組織，然后通過(guò)血液流動(dòng)或淋巴結(jié)系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般胃癌晚期患者會(huì)通過(guò)血液流動(dòng)將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肝臟及腎臟等重要器官中[16]。目前臨床上胃癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的比例較高，大大增加了病死率，而且目前尚無(wú)比較完善的治療方案[17]。

美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[18]曾提出，胃癌晚期患者應(yīng)給予化療藥物治療，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，可以采取手術(shù)切除、動(dòng)脈栓塞化療、移植手術(shù)或消融術(shù)等治療方式[19]。目前有眾多研究者對(duì)手術(shù)切除或單一化療方式的臨床效果提出質(zhì)疑。一般臨床上對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移患者多采用手術(shù)切除肝臟病灶，然后再對(duì)患者進(jìn)行化療。然而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的胃癌患者，單一的化療不能提高患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，射頻消融術(shù)作為一種微創(chuàng)治療手段對(duì)胃癌的治療具有重要意義[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為89.8%，明顯高于對(duì)照組的65.3%（P﹤0.01），說(shuō)明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移具有較好的臨床療效。甲胎蛋白是肝癌的重要標(biāo)志物，正常健康人的肝細(xì)胞中不產(chǎn)生甲胎蛋白，然而當(dāng)發(fā)生肝癌時(shí)，由于肝細(xì)胞幼稚化無(wú)休止地生長(zhǎng)惡化，具有了合成甲胎蛋白的能力，甲胎蛋白對(duì)肝癌的診斷與監(jiān)測(cè)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的甲胎蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），治療后觀察組患者的甲胎蛋白水平明顯低于對(duì)照組（P﹤0.01），說(shuō)明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可降低胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的甲胎蛋白水平。

T 淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體防御腫瘤的一道天然屏障，能夠反映機(jī)體的免疫功能，其中CD3+是成熟淋巴細(xì)胞，表示人體細(xì)胞的免疫功能狀態(tài)；CD4+是調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細(xì)胞；CD8+屬于免疫反應(yīng)中的直接殺傷性細(xì)胞；CD4+/CD8+比值可用于判斷人體免疫功能是否紊亂。本研究結(jié)果顯示，治療后1 周，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。說(shuō)明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的免疫功能。

生活質(zhì)量評(píng)分的測(cè)定能夠幫助臨床醫(yī)師判斷患者受疾病影響的嚴(yán)重程度，有助于臨床醫(yī)師制訂治療方案。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；隨訪3～35 個(gè)月，觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。說(shuō)明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療能夠提高患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。

研究顯示，在腫瘤治療的過(guò)程中，微創(chuàng)治療手段可以發(fā)揮很好的臨床療效，以射頻消融術(shù)及熱療等治療方式為代表，均取得了很好的療效，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，被臨床醫(yī)師廣泛應(yīng)用[21-22]。本研究分析了射頻消融術(shù)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效，射頻消融術(shù)的作用原理主要是利用電流產(chǎn)生強(qiáng)大的磁場(chǎng)，在接觸人體后加快了體內(nèi)的離子運(yùn)動(dòng)，使其與機(jī)體中其他的細(xì)胞、組織、分子等產(chǎn)生摩擦，在此過(guò)程中產(chǎn)生的熱能可以刺激腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的水分不斷揮發(fā)，直至腫瘤組織壞死最終脫落，從而達(dá)到清除腫瘤病灶的目的，同時(shí)射頻消融術(shù)還可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的穿透力，加快機(jī)體對(duì)化療藥物的吸收，將腫瘤細(xì)胞徹底清除，在治療過(guò)程中可以根據(jù)病情進(jìn)行多次消融，其對(duì)肝臟的損害較小，且創(chuàng)傷小，在輔助治療中效果明顯[23]。

綜上所述，射頻消融術(shù)聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效，且可改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。