替莫唑胺在惡性腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用效果分析

涂博，郭立嶺，王植海

新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 新鄉(xiāng)4530020

腦膠質(zhì)瘤屬于臨床常見的顱內(nèi)惡性腫瘤之一，進(jìn)展速度快，惡性程度高，早期主要表現(xiàn)為頭痛、癲癇、惡心嘔吐等癥狀，手術(shù)是唯一可以根治的方案，但術(shù)后極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，影響患者腦組織功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康[1]。近年來，放射治療已成為腦膠質(zhì)的重要治療方法，調(diào)強(qiáng)技術(shù)可以克服外照射的缺點(diǎn)，降低鄰近器官的照射劑量并提高腫瘤部位的照射劑量，有助于控制腫瘤，減少重要器官的損傷，替莫唑胺則是新型的咪嗪類衍生藥物，口服可以快速吸收，通過血腦屏障直接聚集在腦腫瘤組織中，通過讓腫瘤細(xì)胞的DNA 發(fā)生烷基化達(dá)到控制腫瘤效果的作用[2]。本研究分析了放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤的效果，旨在為臨床腦膠質(zhì)瘤的治療提供指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2020 年1 月新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院收治的惡性腦膠質(zhì)瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或星形細(xì)胞瘤；世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；年齡﹥18 歲；生存期﹥3 個(gè)月；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）≥60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病等其他嚴(yán)重疾??；合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入85 例惡性腦膠質(zhì)瘤患者，根據(jù)治療方案分為觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=43），對(duì)照組患者接受放射治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺治療。觀察組中男24 例，女18 例；年齡（40.12±9.87）歲；KPS 評(píng)分為（70.15±9.64）分；病理類型：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤25 例，星形細(xì)胞瘤17 例；WHO 分級(jí)：Ⅲ級(jí)30 例，Ⅳ級(jí)12 例。對(duì)照組中男26 例，女17 例；年齡（39.40±10.11）歲；KPS 評(píng)分為（69.48±10.11）分；病理類型：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤24 例，星形細(xì)胞瘤19 例；WHO 分級(jí)：Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)14 例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受放療，患者平臥，戴好頭部固定面罩，采用CT 進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描范圍從頭頂至第二頸椎，將掃描圖像輸入計(jì)算機(jī)放療系統(tǒng)，重建圖像并勾畫腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)及可能受影響的器官，采用6MV X 線照射100%等劑量曲線完全包繞腫瘤區(qū)，每次劑量2.0～2.5 Gy，總劑量50～60 Gy，5 天為1 個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束后休息2 d，治療4～6 個(gè)療程。觀察組患者放療期間給予替莫唑胺空腹口服，150 mg/m2，每天1 次，連續(xù)治療5 天，間隔23 天，28 天為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。所有患者在出院時(shí)留存好隨訪資料，包括微信、家庭住址、電話等，在患者出院后每2 周采取電話、家訪等不同形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄患者病情變化并錄入計(jì)算機(jī)。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，以2000 r/min離心30 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者TGF-b、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。②根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumour 1.1）[3]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），病灶體積較治療前縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），為病灶體積較治療前縮小﹤50%或增大﹤25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶體積較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③治療前后，比較兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較，包括CD3+、CD4+和CD8+。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括放射性腦水腫、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.468，P=0.014）；觀察組患者臨床總有效率為83.33%（35/42），高于對(duì)照組患者的62.79%（27/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.543，P=0.033）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清TGF-b、GFAP 水平的比較

治療前，兩組患者清TGF-b、GFAP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者血清TGF-b、GFAP 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TGF-b、GFAP 水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.191、12.046，P﹤0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清TGF-b、GFAP 水平的比較（ng/L，±s）

表2 兩組患者治療前后血清TGF-b、GFAP 水平的比較（ng/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

指標(biāo)TGF-b GFAP時(shí)間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）57.64±12.24 20.03±9.64a b 87.12±10.54 15.54±5.54a b對(duì)照組（n=43）59.90±11.17 31.18±10.15a 88.90±12.21 30.79±6.11a

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均低于本組治療前，CD8+水平高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均低于對(duì)照組患者，CD8+水平高于對(duì)照組患者，差異 均 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（t=2.201、2.703、2.684，P ﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（%，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

指標(biāo)CD3+CD4+CD8+時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）66.10±11.40 60.20±9.99a b 34.40±8.29 27.39±7.14a b 23.12±7.20 26.33±6.20a b對(duì)照組（n=43）64.82±12.23 55.30±10.52a 33.72±9.40 23.30±6.81a 22.14±8.10 30.22±7.12a

2.4 不良反應(yīng)比較

兩組患者放射性腦水腫、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

觀察組患者中位總生存時(shí)間為14 個(gè)月（95%CI：13.16～14.84 個(gè)月），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的10個(gè)月（95%CI：8.97～11.03 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.169，P=0.001）。（圖1）

圖1 觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=43）腦膠質(zhì)瘤患者的生存曲線

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是顱腦常見的惡性腫瘤，占所有顱腦惡性腫瘤類型的40%，好發(fā)于28～41 歲成年人，男性發(fā)病率約為女性的1.2 倍，且以大腦半球白質(zhì)內(nèi)最為常見，隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙和顱內(nèi)壓力升高，腫瘤生長(zhǎng)呈侵襲性和浸潤(rùn)性，可累及周邊組織，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全[4]。目前認(rèn)為，惡性腫瘤的發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，正常情況下，細(xì)胞的增殖和凋亡存在動(dòng)態(tài)平衡，依賴多種因素調(diào)控，一旦原癌基因被激活，抑癌基因就會(huì)突變失活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖失去控制，從而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。目前，臨床主要采取手術(shù)切除治療腦膠質(zhì)瘤，但由于腦膠質(zhì)瘤呈現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)且多生長(zhǎng)在腦部的重要結(jié)構(gòu)，部分患者無法通過手術(shù)完全切除病灶，惡性腦膠質(zhì)瘤手術(shù)患者術(shù)后5 年生存率僅為30%[7]。放射治療一直是臨床的重要治療方法，可以通過放射線對(duì)人體細(xì)胞群與腫瘤細(xì)胞群修復(fù)能力的差別進(jìn)行殺傷，但不同病理類型的惡性腫瘤對(duì)放射的敏感性不一，惡性程度越高的患者對(duì)放射治療的相對(duì)敏感度越高，但放射治療的不良反應(yīng)也較明顯，影響了患者治療期間和后續(xù)的生活質(zhì)量與生存時(shí)間[8-9]。因此，臨床腦膠質(zhì)瘤的治療主要采取綜合性治療方案，通過各種途徑為臨床尋找更為有效且可以普及的方法，從而改善患者的預(yù)后。

本研究在放射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺開展綜合治療，替莫唑胺屬于廣譜二代烷化劑類抗腫瘤藥物，口服可完全吸收并廣泛分布于患者全身，穿透血腦屏障后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，替莫唑胺作為前體藥物本身不具有直接的抗腫瘤活性，可以在堿性條件下通過非酶催化迅速轉(zhuǎn)化為活性化合物5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA 發(fā)生甲基化，使鳥嘌呤06 點(diǎn)位甲基化并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，造成腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈發(fā)生斷裂，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA 合成過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或自噬[10-11]。研究顯示，腫瘤細(xì)胞中錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)可以通過堿基配對(duì)原則識(shí)別錯(cuò)誤配對(duì)，但鳥嘌呤第06 位上的氧原子甲基鳥嘌呤無法找到配對(duì)的堿基，在DNA 復(fù)制時(shí)子鏈DNA 中可形成一段缺失，隨著細(xì)胞的不斷分裂，缺失將不斷變大，從而引起復(fù)制失敗，使腫瘤細(xì)胞停留在G2/M 期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12]。有研究報(bào)道，替莫唑胺同步放療一線治療64例新診斷的Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的1、2年生存率分別為58%和31%，中位生存期16 個(gè)月，均明顯優(yōu)于單純放療[13]。國(guó)內(nèi)研究顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的療效優(yōu)于單純放療，中位無復(fù)發(fā)生存期分別為8.8 個(gè)月和6.2 個(gè)月，1 年生存率分別為65.4%與30.8%，同樣表明放療聯(lián)合替莫唑胺的臨床療效優(yōu)于單純放療[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床總有效率為83.33%，高于對(duì)照組患者的69.77%，表明替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤的療效優(yōu)于單純放射治療。本研究還分析了膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)細(xì)胞因子變化，TGF-b主要高表達(dá)于多種惡性腫瘤組織，且在腫瘤新生血管生成的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。GFAP 則一般表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)組織，主要用于顱內(nèi)腫瘤膠質(zhì)起源的腫瘤，也是膠質(zhì)細(xì)胞惡性程度的標(biāo)志物，其表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈負(fù)相關(guān)，因此，一直作為膠質(zhì)瘤惡性程度的良好標(biāo)志物[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清TGF-b、GFAP 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TGF-b、GFAP 水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。表明替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤可以抑制腫瘤新生血管生成，降低腫瘤惡性程度。此外，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均低于本組治療前，CD8+水平高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均低于對(duì)照組患者，CD8+水平高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。表明替莫唑胺聯(lián)合放療可提高惡性腦膠質(zhì)瘤患者的免疫機(jī)能。兩組患者放射性腦水腫、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。表明替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤中不會(huì)增加不良反應(yīng)，應(yīng)用相對(duì)安全。觀察組患者中位總生存時(shí)間為14 個(gè)月（95%CI：13.16～14.84 個(gè)月），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的10 個(gè)月（95%CI：8.97～11.03 個(gè)月），表明替莫唑胺聯(lián)合放療有助于延長(zhǎng)惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。本研究觀察了替莫唑胺在惡性膠質(zhì)瘤中的輔助作用，證實(shí)了替莫唑胺聯(lián)合放療的優(yōu)勢(shì)，為臨床合理選擇綜合治療方案提供了依據(jù)，但由于本研究納入的患者例數(shù)有限，而且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，還需在今后工作擴(kuò)大樣本量、開展前瞻性、隨機(jī)性試驗(yàn)深入分析。

綜上所述，替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤療效較好，可改善患者的預(yù)后，降低血清TGF-b、GFAP 水平，對(duì)免疫功能的影響較小。