免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用分析

王靜，郝學(xué)志，邢鐠元，王琦，李峻嶺#

1北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京1000210

小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占所有肺癌類型的14%[1]，惡性程度高、預(yù)后差，放化療是其主要的治療手段，局限期小細(xì)胞肺癌的同步放化療有效率為70%～90%，廣泛期含鉑方案聯(lián)合化療有效率為60%～70%，雖然近期緩解率較高，但多數(shù)患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，局限期小細(xì)胞癌患者中位總生存期（overall survival，OS）為14～20 個(gè)月，2 年生存率約為40%，廣泛期患者的中位總生存期為9～11 個(gè)月，2 年生存率不足5%[2]。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體腫瘤尤其非小細(xì)胞肺癌的治療中取得了令人驚喜的成績(jī)，長(zhǎng)期生存獲益明顯優(yōu)于化療。Impower133 研究[3]采用阿替利珠單抗+依托泊苷+卡鉑（EC 方案）治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，OS 較標(biāo)準(zhǔn)化療方案延長(zhǎng)2 個(gè)月（12.3 個(gè)月vs 10.3 個(gè)月，HR=0.7，P=0.0069），1 年生存率分別為51.7%和38.2%，目前，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿替利珠單抗上市，聯(lián)合化療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。Keynote028研究[4]和Keynote158 研究[5]將帕博利珠單抗作為小細(xì)胞肺癌的二線及以上治療方案，其中位緩解持續(xù)時(shí)間超過18 個(gè)月，基于上述研究，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于小細(xì)胞肺癌的三線治療。目前，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)較少。本研究回顧性分析小細(xì)胞肺癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的臨床資料，以評(píng)估免疫治療在臨床實(shí)際應(yīng)用中的療效和耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2019 年12 月北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)診斷為小細(xì)胞肺癌，有明確可測(cè)量病灶；治療過程中接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑[包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑或程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑]治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確病理診斷依據(jù)，無可測(cè)量病灶；未明確記錄使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑類型、用量、用藥時(shí)間和不良反應(yīng)；未明確記錄既往治療經(jīng)過，隨訪資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入9 例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的小細(xì)胞肺癌患者。

1.2 治療方法

所有患者均接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（無論免疫檢查點(diǎn)抑制劑的類型，帕博利珠單抗和信迪利單抗均采用200 mg，3 周1 次；納武單抗采用3 mg/kg，2 周1 次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)），無論單藥還是聯(lián)合其他治療模式，聯(lián)合方案均包括化療、抗血管生成藥物或另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。采用問診和電話隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2019 年12 月31日，每月1 次，無失訪。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①收集9 例小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床分期、PD-1 抑制劑類型、治療線數(shù)、聯(lián)合治療方案、吸煙史、胸部放療史和臨床療效。②采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）[6]評(píng)估小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和病情穩(wěn)定（stable disease，SD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）指首次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑開始至PD 或死亡的時(shí)間；緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）指腫瘤第一次評(píng)估為CR 或PR 至第一次被評(píng)估為PD 或任何原因死亡的時(shí)間。③采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)3.0（National Cancer Institute-common toxicity criteria 3.0，NCI-CTC 3.0）進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件對(duì)所有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

9 例小細(xì)胞肺癌患者中，男7 例（均有吸煙史），女2 例（均不吸煙）；年齡45～72 歲，中位年齡58.3歲；臨床分期：局限期病變局部復(fù)發(fā)2 例，初治局限期病變1 例，廣泛期病變6 例；治療方法：1 例初治的局限期患者一線接受PD-1 抑制劑聯(lián)合EC 方案化療，4 例患者接受二線PD-1 抑制劑治療（其中3例聯(lián)合化療），4 例患者在三線及以上治療后接受了PD-1 抑制劑治療（其中1 例接受PD-1 聯(lián)合另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑——伊匹單抗）。（表1）

2.2 臨床療效

9 例小細(xì)胞肺癌患者的ORR 為22.2%（2/9），DCR 為55.5%（5/9），2 例獲得PR 的患者中，1 例二線接受PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，1 例接受六線PD-1 抑制劑聯(lián)合伊匹單抗治療；3 例獲得SD 患者的均接受了PD-1 抑制劑聯(lián)合化療。4 例單純接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，1 例患者獲得PR，其余3 例均PD。9 例小細(xì)胞肺癌患者的PFS 為4.0 個(gè)月（95%CI：0～11.1 個(gè)月），在4 例二線及以上接受PD-1 抑制劑治療的患者中PFS 為1.58 個(gè)月（95%CI：0～5.2 個(gè)月）（圖1、圖2）。1 例二線使用PD-1 抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗及伊立體康治療的患者的DOR 達(dá)到了4.0 個(gè)月，接受PD-1 抑制劑聯(lián)合伊匹單抗治療的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過2 年。

2.3 不良反應(yīng)

9 例非小細(xì)胞肺癌患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為66.7%（6/9），其中2 級(jí)免疫性肺炎2 例（22.2%），均在激素治療過程中繼發(fā)復(fù)雜細(xì)菌感染，停止免疫治療；肝功能損害2 例（22.2%），其中1 例為3 級(jí)肝功能損害，繼發(fā)肝衰竭死亡，另1 例為1 級(jí)肝功能損害，未影響后續(xù)治療；2 級(jí)皮疹1 例（11.1%）；2 級(jí)骨髓抑制2 例（22.2%）。

表1 9 例小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征

圖1 9例非小細(xì)胞肺癌患者的PFS曲線

圖2 8例二線及以上接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的PFS曲線

3 討論

本研究中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療的有效率為22.2%（2/22），其中1 例為三線以上治療的患者，1 例為二線治療聯(lián)合化療。所有DCR的患者中，4 例聯(lián)合了化療，僅1 例為單純免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，且為兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合。4 例疾病進(jìn)展的患者中，3 例為單純免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，1 例聯(lián)合化療，且均為二線及以上的治療。由此可見，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療聯(lián)合，似乎獲益更為明顯，這與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)一致，Checkmate 026 研究[7]中，PD-L1 表達(dá)陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受一線納武單抗單藥治療，與化療比較，此類患者無明顯的生存獲益（ORR：26% vs 33%；PFS：4.2 個(gè)月vs 5.9 個(gè)月，P﹥0.05）。但Keynote407 研究[8]采用帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的有效率分別為57.9%和38.4%；Keynote189[9]研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的有效率亦明顯優(yōu)于單純化療（48.3% vs 19.9%，P﹤0.01）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療聯(lián)合的理論基礎(chǔ)包括以下三個(gè)方面：①化療可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤抗原釋放，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞提呈新抗原給T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫[10-11]；②化療可殺傷腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞，從而間接激活免疫；③此外，腫瘤本身可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫抑制，免疫抑制劑可能通過激活免疫增加化療的作用[10]。

但臨床上，仍然有相當(dāng)一部分患者不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中獲益，其中一個(gè)重要的原因就與腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。腫瘤微環(huán)境包括腫瘤間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)分子、血管和淋巴管，其中腫瘤血管是實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，血管異?？蓪?dǎo)致腫瘤乏氧狀態(tài)從而上調(diào)PD-1 的表達(dá)和免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)[12]。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物的典型代表，一方面可阻斷腫瘤新生血管生成，另一方面還可使腫瘤血管正?；?，促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，下調(diào)免疫抑制細(xì)胞的表達(dá)，將腫瘤微環(huán)境的抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)[11]，為聯(lián)合免疫治療提供理論基礎(chǔ)。Impower150[13]研究也驗(yàn)證了免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療可獲益。但兩項(xiàng)Ⅲ期研究[14-15]的數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療小細(xì)胞肺癌并未取得生存獲益。Impower150 研究[13]中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成藥+化療的三藥聯(lián)合的模式能否在小細(xì)胞肺癌的治療獲得同樣的結(jié)論有待進(jìn)一步的研究探索，貝伐珠單抗能否提高小細(xì)胞肺癌免疫治療的療效需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持，多靶點(diǎn)的小分子抗血管藥物安羅替尼也值得進(jìn)一步探索。

研究顯示，PD-L1 的表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效密切相關(guān)[16-17]。Keynote028 研究[4]中，帕博利珠單抗二線以上治療PD-L1 表達(dá)陽性的廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療有效率達(dá)33.3%，而在Checkmate032 研究[18]中，納武單抗三線及以上治療小細(xì)胞肺癌的治療有效率為11.9%，納武單抗單藥治療的患者中PD-L1 表達(dá)≥1%和﹤1%的兩組人群并未觀察到療效的差異。既往的研究也發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌PD-L1 的表達(dá)水平較低[19]。

目前，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）也成為了預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床療效的標(biāo)志物[20-21]，小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是具有最高突變負(fù)荷的腫瘤。Checkmate032 研究[18]的單獨(dú)分析顯示，TMB 高的患者（全外顯子測(cè)序有248 突變）的ORR 為21.3%，而TMB 低的患者為4.8%（0﹤143 個(gè)突變）。然而在Impower133 研究[3]中阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于一線廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療，并未觀察到TMB 與療效的明確關(guān)系，無論TMB 界值是10/MRb 或16/MRb。由此推論，盡管TMB 水平較高，但由于小細(xì)胞肺癌組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少，PD-L1 的表達(dá)水平偏低4,18-19]，從而影響了免疫治療的療效，且由于檢測(cè)方法的不同，使TMB 的界值無法統(tǒng)一，也影響了其作為療效預(yù)測(cè)的價(jià)值。此外，有研究認(rèn)為，與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌中主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子的下調(diào)及不同的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)，可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)免疫療法的響應(yīng)降低[22]。鑒于小細(xì)胞肺癌病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，單一的生物標(biāo)志物難以達(dá)到預(yù)測(cè)其療效的目的，需要從分子病理層面進(jìn)一步探索可能的療效預(yù)測(cè)因素。

本研究結(jié)果顯示，9 例小細(xì)胞肺癌患者中，1 例患者的死亡與不良反應(yīng)相關(guān)，2 例因不良反應(yīng)（肺炎）停藥。2 例免疫性肺炎的患者既往均進(jìn)行過胸部放療，曾經(jīng)出現(xiàn)過放射性肺炎。但由于本研究納入的病例數(shù)較少，不能完全反映不良反應(yīng)的實(shí)際發(fā)生情況，胸部放療是否會(huì)增加免疫性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有待更多的數(shù)據(jù)證實(shí)。

盡管小細(xì)胞肺癌患者的初始治療有效率較高，但容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)后的治療較為困難，有效率低，患者生存期短。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為二線以上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌的治療提供一個(gè)新的治療選擇。

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在多線治療中仍有效，而單純使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效不佳，尚需進(jìn)一步探索最佳的小細(xì)胞肺癌治療模式，以改善腫瘤微環(huán)境，以期待免疫檢查點(diǎn)抑制劑能獲得更大的療效。