多學(xué)科綜合預(yù)測模型在甲狀腺微小癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值△

吳鳴，孔祥東，龔建鳴，曾林文，盧江昆

上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院外一科，上海2015050

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近年來，甲狀腺癌發(fā)病率的增長速度位居第1 位，其中，育齡婦女發(fā)病率的增長速度最快[1]。甲狀腺癌的類型較多，其中，腫瘤直徑≤1 cm 的甲狀腺微小癌的發(fā)生率最高，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤為重要。目前，甲狀腺微小癌的診斷方法主要包括甲狀腺同位素掃描、B 超、細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查等，其中，高頻超聲檢查因具有無創(chuàng)、方便、費(fèi)用低廉、無放射性損傷、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于臨床[2-3]。甲狀腺微小癌的鑒別診斷和治療涉及普通外科、內(nèi)分泌科、超聲科、病理科、核醫(yī)學(xué)科等多個(gè)臨床學(xué)科，是一個(gè)典型的跨學(xué)科疾病，因此，成立甲狀腺癌多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team，MDT）至關(guān)重要。本院于2017 年成立了甲狀腺綜合診療中心，確定診療程序，規(guī)范手術(shù)指征和手術(shù)方式，嚴(yán)格術(shù)后隨訪制度，大大提高了甲狀腺微小癌的診治水平和患者滿意度。本研究對多學(xué)科綜合預(yù)測模型在甲狀腺微小癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討，旨在為臨床診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院收治的甲狀腺結(jié)節(jié)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)?。虎谛g(shù)后病理檢查確診為良性甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺微小癌；③超聲圖像清晰可評(píng)估；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往已患甲狀腺其他疾?。ㄈ绺吖δ芟倭觯?；②超聲檢查前短期內(nèi)接受過甲狀腺介入操作（如射頻消融、穿刺等）；③超聲圖像質(zhì)量差，超聲檢查資料不全。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者。根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)的不同將其分為惡性組（n=32）和良性組（n=68）。惡性組中，男14 例，女18 例；年齡22～48 歲，平均（39.36±11.87）歲；腫瘤位置：左側(cè)20 例，右側(cè)12 例；病程范圍為1～2 年，平均病程為（1.66±0.83）年。良性組中，男29 例，女39例；年齡21～49 歲，平均（37.45±12.68）歲；腫瘤位置：左側(cè)42 例，右側(cè)26 例；病程范圍為1～3 年，平均病程為（1.97±0.89）年。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置和病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 資料收集

收集整理所有患者的年齡、性別、家族史等一般資料，以及內(nèi)部回聲、縱橫徑比、微鈣化、邊界情況、結(jié)節(jié)形態(tài)等超聲參數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

通過單因素分析判斷與甲狀腺微小癌有關(guān)系的指標(biāo)，進(jìn)一步對甲狀腺微小癌的診斷因素和非診斷因素進(jìn)行多因素分析。將多因素中的診斷因素與甲狀腺微小癌之間進(jìn)行Logistic 預(yù)測模型的構(gòu)建[4]。計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)診斷甲狀腺微小癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陰性似然比、陽性似然比和曲線下面積（area under the curve，AUC）等。臨床應(yīng)用價(jià)值驗(yàn)證：將原有的Logistic 回歸方程用于臨床應(yīng)用價(jià)值驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行變形，得出臨床所使用的甲狀腺微小癌預(yù)測概率方程式。收集整理臨床數(shù)據(jù)，通過方程式進(jìn)行計(jì)算得出P 值，若P 值大于臨界值，即可對患者是否發(fā)生甲狀腺微小癌進(jìn)行預(yù)測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic 回歸分析；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和AUC 比較不同影像學(xué)指標(biāo)對甲狀腺微小癌的診斷效能。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺微小癌影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，惡性組患者的內(nèi)部低回聲、微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、存在家族史的比例均高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.2 甲狀腺微小癌影響因素的多因素分析

對于單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，內(nèi)部低回聲、微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、有家族史是甲狀腺微小癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 甲狀腺微小癌發(fā)生影響因素的多因素分析

2.3 多學(xué)科綜合預(yù)測模型的構(gòu)建及各預(yù)測指標(biāo)的ROC 結(jié)果

模型構(gòu)建以是否發(fā)生甲狀腺微小癌為二分類結(jié)局變量，以多因素回歸分析后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為協(xié)變量，記為X1～Xn，可得內(nèi)部低回聲（X1）、有微鈣化（X2）、縱橫徑比≥1（X3）、邊界不清晰（X4）、有家族史（X5），建立Logistic 回歸方程。使用軟件生成新的預(yù)測指標(biāo)A，得出ROC 曲線，同時(shí)以約登指數(shù)最大值為截點(diǎn)，通過最大似然法得出最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.662。預(yù)測指標(biāo)A 的AUC 明顯大于X1～X5的AUC，靈敏度為87.5%（28/32），特異度為94.1%（64/68）。（表3、圖1）

表3 不同影像學(xué)指標(biāo)對甲狀腺微小癌的預(yù)測價(jià)值

圖1 不同影像學(xué)指標(biāo)診斷甲狀腺微小癌的ROC曲線

2.4 臨床應(yīng)用價(jià)值驗(yàn)證結(jié)果

隨機(jī)抽取1 例非本研究中的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，超聲顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部存在低回聲、無微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、無家族史，通過方程式進(jìn)行計(jì)算，P=0.697，明顯大于A 的臨界值0.662，該患者甲狀腺微小癌的發(fā)生率為75.9%。

3 討論

3.1 甲狀腺微小癌的影響及預(yù)測現(xiàn)狀

隨著生活、工作節(jié)奏的加快，環(huán)境、飲食習(xí)慣和個(gè)體免疫功能的改變，甲狀腺疾病的發(fā)生率提高，但由于不受重視，其已成為了一種發(fā)病率高但診治率低的疾病。研究顯示，甲狀腺微小癌的診治率僅為25.7%，明顯低于其他疾病的診治率[5]。因此，能夠早期對甲狀腺微小癌進(jìn)行多學(xué)科綜合預(yù)測并給予科學(xué)的治療顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)部低回聲、微鈣化、縱橫比≥1、邊界不清晰、存在家族史等均對甲狀腺微小癌有一定的診斷價(jià)值，但對于某個(gè)單一因素對甲狀腺微小癌的預(yù)測往往是不夠準(zhǔn)確的，靈敏度和特異度均較低，并且目前沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)分級(jí)制度，在實(shí)際臨床工作中，許多醫(yī)師對于個(gè)別指標(biāo)的判斷存在主觀因素，特別是在超聲結(jié)果的判讀過程中[6]，從而導(dǎo)致了不能夠準(zhǔn)確、有效地預(yù)測甲狀腺微小癌的發(fā)生趨勢。因此，目前，亟需找到一個(gè)能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測甲狀腺微小癌的方法及模型，可以最大程度地對甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否患甲狀腺微小癌進(jìn)行預(yù)測，提高診治率，降低病死率[7]。

3.2 甲狀腺微小癌診斷的多因素分析及模型構(gòu)建

有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)部回聲情況是診斷甲狀腺微小癌最重要的影響因素，并綜合分析了甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部低回聲的形成機(jī)制[8-9]，其中，從病理學(xué)角度看，甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部之所以會(huì)出現(xiàn)低回聲，主要是由于腫瘤細(xì)胞的體積不斷增大，且出現(xiàn)互相擠壓、疊加的情況，從而使細(xì)胞間質(zhì)變得相對較少，能夠反射超聲波的聲學(xué)界面亦變得極少。本研究結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部低回聲是甲狀腺微小癌的診斷因素之一，與上述分析結(jié)果一致。微鈣化同樣是甲狀腺微小癌的診斷因素，是甲狀腺微小癌的特征性表現(xiàn)，主要原因在于腫瘤細(xì)胞的生長速度高于其他正常細(xì)胞，導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞會(huì)因?yàn)楣┭蛔愣l(fā)生梗死，梗死后的腫瘤細(xì)胞則會(huì)引起鈣鹽沉積，從而使超聲圖像上表現(xiàn)為針尖狀的強(qiáng)回聲，后方通常不伴聲影或彗星尾征[10]。

邊界情況同樣是甲狀腺微小癌的超聲診斷因素。目前，普遍認(rèn)為，當(dāng)結(jié)節(jié)周圍的邊界不清晰時(shí)[11]，惡性腫瘤的發(fā)生率極高，主要由于惡性腫瘤的生長呈現(xiàn)侵襲性生長的特征，對周圍組織的破壞較大，使腫瘤細(xì)胞與周圍組織進(jìn)一步融合，造成腫瘤細(xì)胞與周圍正常細(xì)胞的分界不明顯，影像學(xué)表現(xiàn)為毛刺征?？v橫徑比同樣在甲狀腺微小癌的超聲診斷中起到一定的作用。本研究結(jié)果顯示，兩組患者縱橫比≥1 方面的差異明顯。有研究提示縱橫徑比發(fā)生變化的原因可能在于對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲檢查時(shí)，超聲設(shè)備的探頭需對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行施壓[12]，良性結(jié)節(jié)因其質(zhì)地較柔軟而容易發(fā)生變形，但惡性結(jié)節(jié)因質(zhì)地堅(jiān)硬而不易發(fā)生變形。還有研究認(rèn)為，其原因可能是由于早期甲狀腺癌的腫瘤細(xì)胞在前后徑方向上正處于分裂期，在其他方向上暫時(shí)處于停滯期，使結(jié)節(jié)的前后徑與其他徑不同[13]。

3.3 甲狀腺微小癌多學(xué)科綜合模型的診斷價(jià)值

本研究采用了使用較多的預(yù)測指標(biāo)評(píng)價(jià)甲狀腺微小癌的發(fā)生[14]，通過對甲狀腺微小癌的診斷因素進(jìn)行分析建立Logistic 回歸模型，對甲狀腺微小癌進(jìn)行預(yù)測與評(píng)價(jià)。單個(gè)指標(biāo)診斷甲狀腺微小癌的準(zhǔn)確度和靈敏度是不同的，且不同指標(biāo)會(huì)因受到不同程度混雜因素的影響而造成結(jié)果發(fā)生偏倚，因此，選擇預(yù)測指標(biāo)能夠最大限度地提高預(yù)測的靈敏度和特異度，并排除混雜因素的影響，在疾病預(yù)測的實(shí)際使用中更加直觀和客觀[15]。

本研究中，單個(gè)指標(biāo)的ROC 曲線下的AUC 均較低，僅為0.550～0.606，特異度僅為11.5%～25.9%，完全不能達(dá)到對于甲狀腺微小癌的預(yù)測要求。而重新選擇的預(yù)測指標(biāo)A 的ROC 曲線下AUC 可達(dá)0.759，明顯高于單一指標(biāo)，且A 診斷甲狀腺微小癌的靈敏度為87.5%，特異度為94.1%，說明預(yù)測指標(biāo)A 明顯優(yōu)于其他指標(biāo)，能夠在一定程度上達(dá)到對甲狀腺微小癌的預(yù)測要求。在Logistic 回歸預(yù)測模型的構(gòu)建中可以采用數(shù)值變量、分類變量等，但在實(shí)際應(yīng)用的過程中，需注意所有錄入數(shù)據(jù)的合理性，尤其是數(shù)值變量的引入需符合構(gòu)建模型的假設(shè)，以免造成回歸方程式的錯(cuò)誤。在實(shí)際臨床工作中，臨床醫(yī)師可通過該方程式進(jìn)行快速運(yùn)算，得出P 值，再與臨界值進(jìn)行對比，若大于臨界值，患者發(fā)生甲狀腺微小癌的概率較大，則可早期給予干預(yù)，降低甲狀腺微小癌的發(fā)生率。

3.4 不足及反思

本研究雖得到了預(yù)測模型的Logistic 回歸方程式，但仍存在諸多不足[16]。首先，本研究納入的樣本量太小，甲狀腺微小癌患者僅32 例，且觀察指標(biāo)的數(shù)量有限，同時(shí)，臨床研究中存在較多混雜因素，特別是數(shù)據(jù)錄入過程中無法完全排除其他人為因素的影響，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定程度的偏倚，下一步仍需進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的臨床研究；其次，本研究的所有患者均來自本地，存在明顯的地域局限性，生活在城市與農(nóng)村的人群差異是仍舊存在的，無法將本研究結(jié)果擴(kuò)大至全國，尤其是基層醫(yī)院，因此，仍需進(jìn)行全國大范圍內(nèi)的多中心研究以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，甲狀腺微小癌具有發(fā)病率高、診治率低的特點(diǎn)，需在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行科學(xué)合理的治療，最大限度地降低發(fā)病率?；诖?，對于甲狀腺微小癌的早期預(yù)測尤為重要。單個(gè)超聲診斷指標(biāo)對甲狀腺微小癌進(jìn)行預(yù)測是不夠全面的，因此，建立多學(xué)科綜合預(yù)測模型能夠在一定程度上對其進(jìn)行較為全面的預(yù)測，同時(shí)在臨床應(yīng)用中較為直接與快捷，有利于提高甲狀腺微小癌的診斷率。