CT掃描評(píng)估原發(fā)性肝癌介入聯(lián)合分子靶向治療效果的價(jià)值分析

攀枝花市中心醫(yī)院肝膽外科(四川 攀枝花 617000)

楊 楷 汪俊洲 冉恒全劉德欽 劉建平 王義剛孫昌勤 熊 勇

原發(fā)性肝癌(hepatic carcinoma, HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，死亡率高。早期肝癌治療首選外科手術(shù)切除治療，但HCC起病隱匿、進(jìn)展快，大部分患者確診時(shí)已發(fā)展到疾病中晚期，從而錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，只能通過(guò)介入、分子靶向藥物等非手術(shù)方式治療[1]。肝動(dòng)脈插管化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是將導(dǎo)管插入腫瘤供血靶動(dòng)脈，通過(guò)注入栓塞劑閉塞靶動(dòng)脈而引起腫瘤組織缺血壞死的介入治療方法，由于其操作簡(jiǎn)單、安全性較高，廣泛應(yīng)用于中晚期HCC治療[2]。分子靶向治療是通過(guò)針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)治療藥物，該藥物能特異性選擇致癌位點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。HCC治療效果的評(píng)估對(duì)于醫(yī)生判斷是否需進(jìn)一步治療具有指導(dǎo)作用。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography，CT)具有較高空間分辨能力，是評(píng)估HCC患者治療療效的首選方法[4]。本研究對(duì)37例經(jīng)TACE聯(lián)合分子靶向治療的HCC患者行CT檢查，分析療效評(píng)估中CT檢查的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2018年8月期間在我院行TACE聯(lián)合分子靶向治療的HCC患者37例臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男性22例，女性15例，年齡29～77歲，平均(58.32±8.61)歲，病灶最大直徑1.2cm～14.8cm，平均(10.36±2.24)cm，Child分期：A期18例，B期19例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)均為單發(fā)病灶，均為腫塊型；(3)不能或不宜進(jìn)行手術(shù)治療者；(4)隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重腹水、嚴(yán)重肝硬化者；(2)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(3)合并全身性嚴(yán)重疾病者；(4)具有精神疾病史者。

1.2 治療方法 TACE治療：采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行TACE治療，絲裂霉素10mg+超液化碘油15～20mL作為栓塞劑。再注射羥基喜樹(shù)堿10mL和5-Fu 1g。對(duì)于有肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺者和肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺者，在注入碘油前先用明膠海綿顆粒(1～2mm)封堵。

分子靶向治療：TACE治療2周內(nèi)，給予患者阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)治療，每日口服2次，200mg/次，持續(xù)治療3個(gè)月以上。患者同時(shí)接受保肝、止瀉、止吐、止痛等對(duì)癥治療，治療過(guò)程中因阿帕替尼使用造成不良反應(yīng)時(shí)，可減少阿帕替尼劑量或暫停使用(減至每日1次或隔日一次)。

1.3 CT檢查方法 于治療前和治療4周后，采用Sensation 64排螺旋CT機(jī)(德國(guó)西門(mén)子)進(jìn)行CT掃描?；颊呷⊙雠P位，從膈頂至臍下緣連續(xù)掃描。先行常規(guī)掃描，掃描參數(shù)：電壓120kV，電流210mA，層厚5mm，螺距1.15mm。然后經(jīng)靜脈高壓注射碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)行增強(qiáng)掃描，注射流速3～3.5mL/s，注射總量1.2～1.5mL/Kg。注射造影劑延時(shí)10s后開(kāi)始動(dòng)脈期掃描，動(dòng)脈期掃描結(jié)束后延時(shí)20～30s開(kāi)始門(mén)脈期掃描，門(mén)脈期掃描結(jié)束后延時(shí)50～60s開(kāi)始延時(shí)期掃描。掃描完成后，進(jìn)行圖像重建，重建層厚1mm。

1.4 療效評(píng)估 治療6個(gè)月后，參照RESIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[6]，分為完全緩解型(complete response，CR)、部分緩解型(partial response，PR)、暫時(shí)穩(wěn)定型(no change,NC)和進(jìn)展型(progressive disease，PD)。CR：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有病灶完全消失，無(wú)新生病灶及腫瘤血管出現(xiàn)，維持4周以上；PR：可測(cè)量目標(biāo)病灶直徑之和減小30%以上，腫瘤內(nèi)強(qiáng)化區(qū)域25%及以下，維持4周以上；NC：不符合CR、PR或PD；PD：可測(cè)量目標(biāo)病灶直徑之和增大＞20%或出現(xiàn)新生病灶?？傆行?CR+PR+NC。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布，進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，可通過(guò)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后再行配對(duì)t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。數(shù)據(jù)差異性分析用SPSS20.0軟件分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC患者TACE聯(lián)合分子靶向治療后的療效 37例患者經(jīng)治療6個(gè)月后，CR22例，PR9例，NC4例，PD2例，總有效率為94.59%。治療4周和6個(gè)月后，腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率見(jiàn)表1。

2.2 治療后CT掃描碘油沉積分布及血供情況分析 經(jīng)聯(lián)合治療4周后，CT表現(xiàn)：碘油沉積Ⅰ型14例，碘油沉積Ⅱ型19例，碘油沉積Ⅲ型3例，碘油沉積Ⅳ型1例。增強(qiáng)掃描后，動(dòng)脈期呈斑塊狀、條狀明顯強(qiáng)化者15例，門(mén)靜脈期不規(guī)則斑片狀強(qiáng)化及邊緣環(huán)形強(qiáng)化者7例，動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期均出現(xiàn)病灶強(qiáng)化者10例，動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期均無(wú)明顯強(qiáng)化者5例。碘油沉積典型圖片見(jiàn)圖1-4。

2.3 腫瘤內(nèi)部碘油沉積分布、腫瘤血供情況與治療療效關(guān)系分析 腫瘤內(nèi)部碘油沉積分布與治療6個(gè)月后治療療效呈正相關(guān)(r=0.657,P＜0.05)。腫瘤血供有無(wú)與治療6個(gè)月后治療療效呈負(fù)相關(guān)(r=-0.561,P＜0.05)。

3 討 論

目前，對(duì)于不具備手術(shù)適應(yīng)證或無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的中晚期HCC患者而言，TACE是其治療首選方法，該方法通過(guò)向腫瘤供血靶動(dòng)脈灌注碘油和化療藥物，有效改變腫瘤病灶內(nèi)環(huán)境與血液循環(huán)，有利于患者后續(xù)治療。TACE治療作用機(jī)制是肝動(dòng)脈灌注碘油后，可阻斷病灶血供，抑制癌細(xì)胞分化，碘油混合的絲裂霉素及后續(xù)注射的羥基喜樹(shù)堿藥物可將癌細(xì)胞殺滅，從而達(dá)到縮小腫瘤體積，延緩病情進(jìn)展作用。但TACE治療后因局部缺血缺氧，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)活化，促進(jìn)新生血管生成，引起腫瘤復(fù)發(fā)[7-8]。阿帕替尼是一種特異性強(qiáng)、耐藥性低的新型口服藥物，可通過(guò)抑制VEGF受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路等，影響腫瘤新生血管形成，并能直接干擾腫瘤生長(zhǎng)，已被歐洲藥品評(píng)價(jià)局(European Medicines Evaluation Agency,EMEA)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food andDrug Administration,FDA)批準(zhǔn)作為分子靶向藥物治療HCC[9]。許多研究顯示，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療HCC患者能有效延長(zhǎng)患者生存期，且患者能良好耐受[10-11]。

表1 治療前后腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率比較

表1 治療前后腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率比較

注：與治療期前比較，*P＜0.05；與治療4周后比較，#P＜0.05

時(shí)間 例數(shù) 腫瘤平均直徑(cm) 腫瘤縮小率(%)治療前 37 10.36±2.24治療4周后 37 6.32±2.77* 48.32±15.39治療6個(gè)月后 37 3.38±1.08*# 25.43±7.74#

圖1-4 治療4周后腹部CT復(fù)查影像學(xué)圖片；圖1 腫瘤部位呈Ⅰ型碘油沉積；圖2 腫瘤部位呈Ⅱ型碘油沉積；圖3 腫瘤部位呈Ⅲ型碘油沉積；圖4 腫瘤部位呈Ⅳ型碘油沉積。

CT是臨床上常用于HCC治療療效評(píng)估的影像學(xué)檢查方法，操作方便、快捷，且空間分辨率高，對(duì)于人體不同密度器官、組織能良好區(qū)分，可清楚顯示HCC病灶及其與鄰近肝實(shí)質(zhì)、血管的關(guān)系，對(duì)病灶內(nèi)碘油沉積的范圍也能直觀顯示。本研究經(jīng)CT檢查圖像可顯示術(shù)后4周碘油在腫瘤內(nèi)分布情況，并與術(shù)后6個(gè)月治療療效呈正相關(guān)，所以可認(rèn)為在排除其他條件影響下，腫瘤內(nèi)碘油分布越均勻、缺損區(qū)越少，腫瘤治療療效則更好。碘油栓塞的機(jī)制如下：碘油屬于脂性物質(zhì)，可經(jīng)小血管進(jìn)入肝竇，然后被肝細(xì)胞吸收。在正常肝組織內(nèi)，碘油可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，最終被淋巴組織清除。但在肝癌組織內(nèi)，由于腫瘤組織血管通透性較高，加上新生血管走行迂曲，粘性較大的碘油易在腫瘤血管血竇內(nèi)滯留，并進(jìn)入腫瘤組織間隙[12]；另外，腫瘤組織單核細(xì)胞及淋巴回流系統(tǒng)缺乏，無(wú)法清除碘油，從而在腫瘤組織內(nèi)聚集，起到栓塞作用，引起腫瘤組織缺血而壞 死[13]。有報(bào)道指出，術(shù)后碘油沉積越多越均勻，提示腫瘤區(qū)域細(xì)胞壞死越徹底，反之，腫瘤存活越多[14]。所以腫瘤內(nèi)碘油分布情況不僅可反映腫瘤血管栓塞程度，還能反映治療后腫瘤組織壞死程度，對(duì)于治療療效及預(yù)后的判斷具有重要意義。

治療后側(cè)支循環(huán)建立、腫瘤細(xì)胞殘余等是引起腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后4周腫瘤內(nèi)有無(wú)血供與術(shù)后6個(gè)月治療療效呈負(fù)相關(guān)。CT多期增強(qiáng)掃描不僅能顯示腫瘤內(nèi)碘油分布情況，還可通過(guò)病灶強(qiáng)化情況分析治療后腫瘤血供變化，明確殘余腫瘤活性，并以此對(duì)治療療效進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，采用CT掃描對(duì)HCC患者進(jìn)行復(fù)查，可觀察到腫瘤碘油沉積分布情況及腫瘤血供情況，且兩者均與術(shù)后療效相關(guān)，可用于評(píng)價(jià)術(shù)后療效，為下一步治療方案的制定提供參考。