慢性粒細(xì)胞白血病采用異基因造血干細(xì)胞移植臨床研究進(jìn)展

趙立丹　賀鵬程

【摘要】 慢性粒細(xì)胞白血病（CGL）是一類具特征性細(xì)胞遺傳學(xué)改變以及分子生物學(xué)特征干細(xì)胞克隆性疾病。Allo-HSCT移植治療是當(dāng)前臨床公認(rèn)用以治愈CGL患者的一個(gè)可靠方法。本文以綜述Allo-HSCT在治療CGL患者相關(guān)機(jī)制、移植治療方案、移植后GVHD、GVL、微小殘留白血病細(xì)胞及復(fù)發(fā)等進(jìn)行綜述，為該病臨床診治提供參考思路。

【關(guān)鍵詞】 慢性粒細(xì)胞白血病;異基因造血干細(xì)胞移植;移植物抗宿主病;復(fù)發(fā)

【中圖分類號(hào)】R115 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2020）12-230-01

慢性粒細(xì)胞白血?。–GL）是白血病患者臨床常見(jiàn)一種類型，該病患病率占慢性白血病患病率90%。CGL患者進(jìn)入臨床期后需經(jīng)歷疾病慢性期（CP）、加速進(jìn)展期（AP）以及急變期（BP）等過(guò)程，CP期中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為3年、AP期中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為3～9個(gè)月及BP期中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為3～6個(gè)月。當(dāng)前臨床研究提示，針對(duì)CGL患者單用化學(xué)藥物進(jìn)行治療只能改善CP期癥狀，而難以有效阻止病程的進(jìn)展;通過(guò)α-干擾素進(jìn)行治療可有效延長(zhǎng)患者生存期，但在停藥后患者癥狀易復(fù)發(fā)，該治療方法無(wú)法根治CGL;基因靶向藥STI-571在CGL患者臨床治療的近期療效明確，但其遠(yuǎn)期效果尚未定論;而移植自體造血干細(xì)胞治療CGL的復(fù)發(fā)率則相對(duì)較高[1]。相比之下，自異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）方法治療CGL-CP成功的首次報(bào)道以來(lái)，大量的臨床研究提示，該方法是CGL治療最信賴療法之一[2]。本文主要以綜述Allo-HSCT在治療CGL患者的相關(guān)研究進(jìn)展。

一、Allo-HSCT治療 CGL的機(jī)制

異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）前可通過(guò)進(jìn)行大劑量放、化療（預(yù)處理）方法清除CGL患者腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞與造血細(xì)胞，在患者機(jī)體內(nèi)免疫功能受抑制情況下，植入供者的造血干細(xì)胞，以使CGL患者實(shí)現(xiàn)造血與免疫功能重建，且通過(guò)移植物的抗白血病效應(yīng)（GVL）清除機(jī)體內(nèi)微小殘留的白血病，達(dá)到對(duì)該病的治療目的。Allo-HSCT一直被認(rèn)為是目前CGL治愈的惟一手段。

二、Allo-HSCT移植方案

Allo-HSCT移植前預(yù)處理一般選用骨髓清除性治療方案，其中，最經(jīng)典治療方案為TBI+Cy方案，即以10～12Gy劑量分2次照射結(jié)合注射CTX 60mg/（kg·d），d（-4）～（-3）;針對(duì)此類患者臨床也有聯(lián)合Bu 4mg/（kg·d），d（-6）～（-5）治療方法。Bu 4mg/（kg·d）與CTX 60mg/（kg·d）聯(lián)用治療是近年臨床應(yīng)用相對(duì)較多的一種治療新方案。IBM TR的報(bào)道提示，CGL患者采用Allo-HSCT治療各預(yù)處理方案對(duì)于疾病復(fù)發(fā)、無(wú)病生存率等均無(wú)明顯影響[3]。

TBI多次照射相比于單次總量照射的毒性反應(yīng)低，研究提示，將TBI照射劑量提升至15.5Gy（分7d照射）可降低CGL復(fù)發(fā)率，但TBI照射方法與劑量的選擇對(duì)CGL患者總體生存率而言無(wú)明顯影響作用。盡管使用TBI/Cy與使用Bu/Cy進(jìn)行預(yù)處理對(duì)于患者移植后總生存率、無(wú)病生存率以及白血病的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯影響，但針對(duì)此類患者采用馬利蘭進(jìn)行預(yù)處理患者出血性膀胱炎、脫發(fā)、肝靜脈閉塞病（VOD）、慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）以及阻塞性支氣管炎等發(fā)生率相比應(yīng)用TBI預(yù)處理的發(fā)生率更高，而馬利蘭在保留患者生育能力相比采用TBI預(yù)處理效果更高[4]。馬利蘭預(yù)處理應(yīng)用血藥濃度與疾病復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。Sattery等研究報(bào)道提示，馬利蘭/環(huán)磷酰胺（Bu/Cy）預(yù)處理CGL-CP患者后，Bu血藥濃度水平<900ng/ml患者復(fù)發(fā)率相比Bu血藥濃度水平>900ng/ml患者更高，Bu血藥濃度水平950ng/ml患者在Allo-HSCT移植治療后5年無(wú)病生存率達(dá)到83%。

三、移植后移植物抗宿主?。℅VHD）及移植物抗白血?。℅VL）

研究提示，無(wú)關(guān)供者PBSCT治療的VHD發(fā)生率相比無(wú)關(guān)供者BMT治療更高，臨床防治預(yù)防GVHD的同時(shí)也對(duì)GVL作用進(jìn)行抑制，從而增加患者白血病的復(fù)發(fā)率[5]。對(duì)此，將GVHD與GVL的作用進(jìn)行有效分離是移植免疫學(xué)研究重點(diǎn)。一般臨床認(rèn)為針對(duì)伴GVHD高危因素患者（多次懷孕供者、HLA不合以及無(wú)關(guān)供者移植等）宜選擇強(qiáng)烈GVHD預(yù)防治療方案，治療方案包括CsA+MTX聯(lián)用ATG方案、MMF或去除供者部分T淋巴細(xì)胞等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CsA聯(lián)用MMF在預(yù)防GVHD方面具較好作用。此外，α-TNF治療方案對(duì)供者T淋巴細(xì)胞所導(dǎo)致GVHD及其他類型并發(fā)癥中具重要作用，通過(guò)α-TNF單克隆抗體進(jìn)行治療有助于降低患者GVHD發(fā)生率及發(fā)生嚴(yán)重程度，但需注意α-TNF多數(shù)只能推遲而無(wú)法防治GVHD發(fā)生。針對(duì)移植后缺乏GVHD患者可通過(guò)予以DLI治療以增強(qiáng)GVL作用，針對(duì)移植后30d內(nèi)缺乏GVHD患者則需酌情減少免疫抑制劑的用量。

四、移植后微小殘留病監(jiān)測(cè)與復(fù)發(fā)診斷

CGL細(xì)胞內(nèi)具明確標(biāo)記性的Ph染色體與bcr/abl融合基因，是臨床用以監(jiān)測(cè)CGL移植后微小殘留病變以早期復(fù)發(fā)的重要證據(jù)。臨床上細(xì)胞遺傳學(xué)檢查方法受細(xì)胞分裂像的數(shù)量影響導(dǎo)致其敏感性相對(duì)較差，采用FISH-bcr/abl融合基因探針檢查方法能有效提高診斷敏感性，但該檢測(cè)方法檢測(cè)細(xì)胞量相比采用定量RT-PCR檢測(cè)方法更少。Allo-HSCT移植后的長(zhǎng)期隨訪中，對(duì)患者bcr/abl融合基因定期監(jiān)測(cè)的結(jié)果提示，在移植后5年內(nèi)患者bcr/abl融合基因監(jiān)測(cè)持續(xù)陰性患者白血病復(fù)發(fā)極低，持續(xù)、暫時(shí)性顯示陽(yáng)性患者的白血病復(fù)發(fā)率升高，Allo-HSCT移植后對(duì)患者進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)是移植后早期診斷患者CGL復(fù)發(fā)的重點(diǎn)。

五、結(jié)語(yǔ)

Allo-HSCT移植治療是當(dāng)前臨床公認(rèn)用以治愈CGL患者的一個(gè)可靠方法。對(duì)于CGL患者而言，提高其加速期、急變期移植效果且延長(zhǎng)患者生存期是亟需深入研究的重點(diǎn)。此外，對(duì)于Allo-HSCT移植患者移植后GVHD、GVL、微小殘留白血病細(xì)胞及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)需受到重視，可通過(guò)GVHD預(yù)防治療方案治療，并監(jiān)測(cè)患者Ph染色體與bcr/abl融合基因等指標(biāo)以及早診斷復(fù)發(fā)。

參考文獻(xiàn)

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