拉莫三嗪聯(lián)合不同劑量丙戊酸鈉治療高齡癲癇患者的療效與安全性

韋莉婷,劉超,商丹

癲癇屬于常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者正常生活，同時給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。根據(jù)我國城市人口流行病學(xué)調(diào)查，癲癇發(fā)病率為7‰[1]，居于世界前列。目前臨床上多采用抗癲癇藥物治療，其目的是在藥物副作用較小情況下盡量控制癲癇發(fā)作次數(shù)，讓患者保持原有精神狀態(tài)和基本生活活動能力。癲癇患者經(jīng)過系統(tǒng)治療多能夠痊愈或自行緩解。如何合理聯(lián)合用藥，增加藥物療效是臨床工作者的努力方向。本次資料探究拉莫三嗪聯(lián)合不同劑量丙戊酸鈉治療高齡癲癇患者的療效與安全性，旨在為癲癇患者臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2019年5月，我院收治的高齡癲癇患者92例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組46例。對照組男20例，女26例；年齡60～87(72.41±2.32)歲；病程為7.0～20.4(8.35±3.73)d；發(fā)作類型：單純性部分發(fā)作18例，全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作10例，復(fù)雜部分發(fā)作7例，混合型發(fā)作11例。觀察組男27例，女19例；年齡60～89(70.22±2.50)歲；病程為6.0～18.9(7.16±3.95)年；發(fā)作類型：單純性部分發(fā)作22例，全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作13例，復(fù)雜部分發(fā)作5例，混合型發(fā)作6例。選入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]；(2)年齡大于60歲；(3)病程超過1年以上，每年發(fā)作次數(shù)大于2次；(4)取得患者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本次試驗(yàn)所用藥物過敏者；(2)合并精神疾病史者；(3)合并顱腦器質(zhì)性損傷或顱腦外傷；(4)合并顱內(nèi)感染者；(5)既往曾行顱腦手術(shù)者。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均給予拉莫三嗪〔GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.(波蘭)，國藥準(zhǔn)字H20160513，規(guī)格：50毫克/片〕第1～2周，12.5毫克/次，每天1次；第3～4周，25毫克/次，每天1次；第5～6周，50毫克/次，每天1次；第7～8周，50毫克/次，每天2次。對照組給予常規(guī)劑量丙戊酸鈉(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991395，規(guī)格：0.2克/片)每日15 mg/kg，分2～3次口服；觀察組患者給予小劑量丙戊酸鈉口服，每日10 mg/kg，分2～3次口服。2組患者均連續(xù)治療6個月，期間需檢測患者血常規(guī)及肝腎功能。

1.2.2 指標(biāo)檢測方法 采用便攜式腦電圖監(jiān)測患者治療前及治療3月后24 h腦電圖情況，將測量波形的電極安放在患者頭部，使用彈力繃帶固定。然后將導(dǎo)聯(lián)線聯(lián)建于腦電圖機(jī)上，進(jìn)行24 h監(jiān)測，記錄癇樣放電次數(shù)和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)數(shù)量。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn) 可將治療效果分為顯效、有效、無效3個標(biāo)準(zhǔn)[3]。觀察2組患者治療后的癥狀。顯效：患者臨床癥狀完全改善，病情明顯控制，發(fā)作次數(shù)與發(fā)作頻率減少1/4，發(fā)作持續(xù)時間明顯減少，腦電圖正常；有效：臨床癥狀稍有改善，病情有所控制，發(fā)作次數(shù)與發(fā)作頻率減少1/2～1/4，發(fā)作持續(xù)時間有所減少，腦電圖有好轉(zhuǎn)跡象；無效：臨床癥狀并無改善甚至加重，病情不能控制，發(fā)作次數(shù)與發(fā)作頻率減少1/2以下，發(fā)作持續(xù)時間明顯減少，腦電圖未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)跡象?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療3個月后療效，記錄2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況、癲癇癥狀(發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻次)、腦電圖變化(癇樣放電和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù))差異。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療3個月后，2組患者臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者腦電圖變化比較 治療3個月后，2組癇樣放電和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均較治療前下降(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后腦電圖變化比較分，n=46)

2.3 2組患者癲癇癥狀比較 治療3個月后，2組患者發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻次較治療前有明顯下降(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后癲癇癥狀比較分，n=46)

2.4 2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療3月內(nèi)，觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=46]

3 討論

癲癇俗稱的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元反復(fù)過度放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的慢性疾病。據(jù)中國最新流行病學(xué)資料估計，中國約有900萬左右的癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病[4]。為在獲得最佳治療的同時減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，選擇正確的藥物配比劑量至關(guān)重要。

拉莫三嗪是一種臨床應(yīng)用廣泛的新型廣譜抗癲癇藥物，屬于苯三嗪衍生物。其藥理作用機(jī)制包括抑制電壓依賴性Ⅱa型鈉離子通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元細(xì)胞異常放電，同時能夠穩(wěn)定突觸前膜，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，其中以抑制谷氨酸能力最強(qiáng)，能夠強(qiáng)大的抑制谷氨酸病理性釋放。同時能夠抑制電壓門控性鈣通道。有研究顯示，拉莫三嗪僅有選擇性的抑制異常高頻放電而不影響正常神經(jīng)元電生理的特點(diǎn)能夠有效保護(hù)神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗癲癇作用[5]。同時本藥物不影響其他抗癲癇藥的藥物動力學(xué)，并具有口服易吸收，生物利用度高、半衰期長及首過效應(yīng)弱等特點(diǎn)，故在臨床中多用。拉莫三嗪對簡單部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作，繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作均有明顯療效。本資料結(jié)果顯示：治療3個月后，2組發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻次、癇樣放電和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)較治療前顯著下降。提示拉莫三嗪合并丙戊酸鈉具有良好抗癲癇療效，能夠減少各種類型癲癇的發(fā)作次數(shù)和時間，并且能降低每次發(fā)作時異常放電強(qiáng)度。使用常規(guī)劑量丙戊酸鈉或小劑量均不影響癲癇治療效果?？赡芤蚶罕旧砭哂休^好的抗癲癇效果，同時使用丙戊酸鈉可以增加拉莫三嗪血藥濃度，增加藥物療效。

丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對各種原因引起的驚厥均有防治作用，是原發(fā)性大發(fā)作和失神小發(fā)作的首選藥物，對部分性發(fā)作效果尤為突出，也可用于其它抗癲癇藥無效的難治性癲癇患者[6]。有研究證明本藥物可以促進(jìn)γ-氨基丁酸(GABA)傳導(dǎo)，并增加GABA的合成，減少GABA的降解，因此增強(qiáng)了GABA的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能，起到降低神經(jīng)元的興奮性而抑制癲癇發(fā)作的作用。除此之外本藥物還能夠影響谷氨酸受體亞型介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，也能起到抗癲癇作用。丙戊酸鈉口服吸收好，生物利用度高，吸收后分布于細(xì)胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合，但肝臟首過效應(yīng)明顯。本藥物有多種不良反應(yīng)，可以影響胃腸道，血液系統(tǒng)，肝臟健康，亦導(dǎo)致困倦、便秘、震顫，長時間使用可能導(dǎo)致急性肝壞死和胰腺炎，偶可造成聽力損害。本文結(jié)果顯示：治療3月內(nèi)，觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯高于對照組(雖無統(tǒng)計學(xué)差異)，說明常規(guī)劑量丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪出現(xiàn)不良反應(yīng)可能性高，提示使用小劑量丙戊酸鈉安全性更好。由于高齡癲癇患者本身肝腎代謝功能較弱，對藥物毒性敏感，更建議使用小劑量丙戊酸鈉。

綜上所述，采用小劑量丙戊酸鈉聯(lián)合用藥方案不僅不影響臨床療效，且不影響安全性，更適用于高齡癲癇患者。