霧化吸入N-乙酰半胱氨酸輔助治療兒童慢性濕性咳嗽的療效觀察

范敏，張陣，賈文婷，楊芳芳，汪靈芝

咳嗽是致使兒童就診率較高的疾病之一，根據(jù)病程長(zhǎng)短可分為：急性咳嗽、遷延性咳嗽和慢性咳嗽；基于咳嗽的性質(zhì)可分為：干性咳嗽及濕性咳嗽。國(guó)外調(diào)查顯示：兒童咳嗽63.4%為慢性濕性咳嗽。慢性濕性咳嗽為持續(xù)咳嗽，并伴有咳痰或明顯痰鳴音，病程>4周。目前兒童慢性濕性咳嗽的治療，臨床上主要以抗感染及粘液裂解為主[1]，增加了抗生素的使用頻率及時(shí)間。由于抗生素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝腎等器官均有毒性作用，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)抗生素耐藥及患兒肝腎功能受損[2]，因而不建議咳嗽患兒無指征使用抗生素。霧化吸入對(duì)治療呼吸道疾病有著獨(dú)特的優(yōu)越性，它可以直接作用于氣道，改善癥狀，縮短病程，提高治愈率，同時(shí)無明顯副作用，保障患兒用藥安全[3]。本資料旨在探討N-乙酰半胱氨酸霧化吸入輔助治療兒童慢性濕性咳嗽的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2019年10月蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科收治的慢性濕性咳嗽患兒78例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組39例。治療組：男25例，女14例；年齡：6個(gè)月～6歲〔(3.2±1.5)歲〕；對(duì)照組：男26例，女13例；年齡：6個(gè)月～6歲〔(2.8±1.4)歲〕。2組患兒均營(yíng)養(yǎng)狀況良好，身高、體質(zhì)量在正常范圍內(nèi)，無先天性心臟病、先天性肺部發(fā)育不全及免疫力低下等基礎(chǔ)疾病。2組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡 6個(gè)月～6歲；精神好，活動(dòng)如常；對(duì)研究不抗拒；所有患兒納入均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)制定的《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患兒父母均了解并同意研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書。本資料經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。納入疾病特點(diǎn)符合：(1)病程大于4周；(2)咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)；(3)胸片檢查為支氣管炎或無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有免疫缺陷的患兒；有缺鐵性貧血的患兒；有嚴(yán)重器官系統(tǒng)病變的患兒；有先天性疾病的患兒；乙酰半胱氨酸過敏史的患兒。

1.3 方法 2組患兒均給予二代頭孢抗感染、氨溴索靜滴祛痰、退熱等綜合治療手段。治療組采用布地奈德(2毫升/次)+乙酰半胱氨酸霧化液(300毫克/次)霧化吸入；對(duì)照組采用布地奈德(2毫升/次)+0.9%氯化鈉(2毫升/次)霧化吸入；霧化方法均為：設(shè)定氧流量5～6 L/min，每次霧化吸入時(shí)間為10～15 min，2次/天，療程7 d。告知患兒家屬相關(guān)注意事項(xiàng)：霧化后及時(shí)清洗面部、漱口，年幼患兒不會(huì)漱口可喝水代替；半小時(shí)內(nèi)避免進(jìn)食；霧化后加強(qiáng)拍背，用空心掌由下而上、由外向內(nèi)進(jìn)行拍背10～15 min，使痰液易于排出；咳嗽時(shí)避免強(qiáng)烈鎮(zhèn)咳；清淡飲食，避免甜食、生冷食物、魚蝦等海鮮產(chǎn)品刺激，加重癥狀；注意觀察患兒有無顏面潮紅、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照《咳嗽的診斷與治療指南》(2017版)[5]:咳嗽癥狀積分:0分為無咳嗽；1分為偶有短暫咳嗽，多于入睡前或睡眠中；2分為咳嗽次數(shù)較多，輕度影響日常生活及夜間睡眠；3分為咳嗽頻繁，無晝夜差異，嚴(yán)重影響日常生活及夜間睡眠。療效評(píng)定:治療1周后，咳嗽積分=0分為治愈；咳嗽次數(shù)明顯減少，但治療后積分仍>1分者為好轉(zhuǎn)；無變化者及癥狀加重者為無效。治愈和好轉(zhuǎn)病例均列為有效病例；無變化和加重病例均為無效病例。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效比較

2.2 2組患兒咳嗽積分比較 治療組患兒咳嗽積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后咳嗽積分比較

2.3 2組患兒肺部體征和住院時(shí)間比較 治療組肺部體征和平均住院天數(shù)均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒肺部體征和住院時(shí)間比較

2.4 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組2例出現(xiàn)一過性輕度惡心，1例出現(xiàn)顏面潮紅，停止霧化數(shù)分鐘后癥狀消失，再次霧化未見不良反應(yīng)；對(duì)照組2例出現(xiàn)惡心、無嘔吐，未給予特殊處理，停藥后癥狀消失。不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%和5.12%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

慢性濕性咳嗽主要發(fā)病機(jī)制為氣道黏液高分泌及黏液清除障礙。主要原因包括：(1)炎癥刺激可引起氣道微血管和黏膜通透性增高，上皮細(xì)胞脫落，黏液分泌過多、排出障礙、血管滲出增多等病理改變，引起黏膜水腫，黏液高分泌。(2)纖毛上皮細(xì)胞纖毛擺動(dòng)障礙引起黏液清除障礙。其治療原則概括為：(1)病因治療：盡可能明確病因，并對(duì)因治療。(2)抗感染治療：有明確的病原學(xué)感染證據(jù)，可根據(jù)細(xì)菌學(xué)及藥敏試驗(yàn)，選用敏感的抗菌藥物。(3)祛痰為主，鎮(zhèn)咳為輔，不應(yīng)強(qiáng)烈鎮(zhèn)咳。嬰幼兒尤其應(yīng)避免使用中樞鎮(zhèn)咳藥物，以免引起痰液堵塞，引發(fā)痰憋及呼吸困難，增加風(fēng)險(xiǎn)。(4)抗過敏治療：慢性濕性咳嗽患兒病程長(zhǎng)，存在氣道高反應(yīng)性，可以適當(dāng)加用白三烯受體拮抗劑等降低氣道高反應(yīng)性。(5)輔助治療：主動(dòng)告知家長(zhǎng)霧化方法及相關(guān)注意事項(xiàng)，如：霧化后加強(qiáng)氣道管理，注意拍背，避免過敏性物質(zhì)的接觸，避免劇烈運(yùn)動(dòng)等，同時(shí)告知家長(zhǎng)病程的反復(fù)性，提高治療依從性。

霧化吸入是兒童咳嗽常見治療手段之一。鑒于兒童群體的特殊性，霧化吸入具有無痛、藥物首達(dá)、吸收迅速、適用人群廣泛、不良反應(yīng)少、無需刻意配合、肺部利用度高等優(yōu)點(diǎn)，較易被兒童及家長(zhǎng)接受。糖皮質(zhì)激素(布地奈德)霧化吸入可以有效抑制氣道炎癥滲出、黏膜水腫與黏液分泌。其有效性及安全性已被證實(shí)，目前廣泛應(yīng)用于臨床治療。常用治療慢性濕性咳嗽的藥物包括：以N-乙酰半胱氨酸(NAC)為代表的黏液溶解劑，以氨溴索為代表的黏液動(dòng)力促進(jìn)劑及以羧甲司坦為代表的黏液調(diào)解劑。N-乙酰半胱氨酸最早于1965年開始用于治療濕性咳嗽，臨床應(yīng)用超過50年，有著悠久的歷史。其作用機(jī)理為：(1)含有巰基(-SH)基團(tuán)，可以裂解痰液中黏蛋白雙硫鍵，從而降低其痰液的黏稠性，使之液化[6]；還可降解膿性痰中的DNA，縮小痰液分子，因而無論對(duì)于白色粘痰還是黃膿痰，均有較好的溶解率。痰液粘稠性的降低還可以增加抗生素的吸收率，提高治療效果；(2)增加纖毛清除率，促進(jìn)纖毛的擺動(dòng)，黏液清除力增強(qiáng)[7]；同時(shí)與腎上腺素受體激動(dòng)劑聯(lián)用還有協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。(3)抗氧化作用：作用-SH供給體，直接抗氧化作用；作為GSH合成半胱氨酸前體，間接抗氧化作用，可以清除氧自由基，臨床還可用作乙酰氨基酚中毒的解毒劑，應(yīng)用前景更為廣泛。(4)調(diào)節(jié)黏液分泌，增強(qiáng)纖毛清除力，促進(jìn)機(jī)體代謝轉(zhuǎn)化。(5)抗炎：抑制氣道上皮激活，降低微生物在靶器官排出，減輕炎癥發(fā)生。目前有報(bào)道證實(shí)，N-乙酰半胱氨酸還具有增強(qiáng)免疫的作用。氨溴索是另1種常用的化痰藥物，為動(dòng)力促進(jìn)劑，包括口服藥物及注射劑型2種，氨溴索注射液用于靜脈輸液為主，靜脈穿刺為有創(chuàng)操作，嬰幼兒配合度低，輸液過程中可能發(fā)生惡心、嘔吐皮疹等不良反應(yīng)，安全性相對(duì)稍低，患兒舒適度也明顯下降。目前鹽酸氨溴索尚無霧化劑型，雖然國(guó)內(nèi)有關(guān)研究顯示，氧氣霧化吸入鹽酸氨溴索注射液對(duì)于治療慢性濕性咳嗽有一定的療效，但由于注射制劑含有防腐劑，且嬰幼兒用藥安全性要求更高，超說明書用藥存在一定風(fēng)險(xiǎn)，故目前不推薦氨溴索注射劑型用于霧化使用，限制其在臨床治療中的應(yīng)用[8-9]。2種化痰藥物相比較，乙酰半胱氨酸優(yōu)勢(shì)一目了然。

乙酰半胱氨酸霧化制劑是我國(guó)目前唯一獲批的進(jìn)口霧化祛痰藥，可與布地奈德配伍，不能與復(fù)方異丙托溴銨配伍，不能與非霧化劑型藥物配伍。目前相關(guān)研究已證實(shí)，乙酰半胱氨酸在治療支氣管肺炎、支原體肺炎、毛細(xì)支氣管炎中均有良好的效果，可以有效減輕癥狀，改善肺部體征，縮短住院時(shí)間，其效果顯著優(yōu)于氨溴索[10-11]。

N-乙酰半胱氨酸雖然優(yōu)點(diǎn)明確，但同樣存在相關(guān)注意事項(xiàng)。(1)不宜與金屬、橡皮、氧化劑接觸，故霧化器需用玻璃或塑膠制作。(2)由于與腎上腺素有協(xié)同作用，因而患有支氣管哮喘的病人在治療期間應(yīng)密切觀察，警惕支氣管痙攣的發(fā)生。(3)每300 mg含43 mg(1.9 mmol)鈉，限鈉飲食的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。(4)與鎮(zhèn)咳藥不應(yīng)同時(shí)服用，因?yàn)殒?zhèn)咳藥對(duì)咳嗽反射的抑制作用可能會(huì)導(dǎo)致支氣管分泌物的積聚。(5)裂解痰液可以縮小痰液體積，增加痰量，易出現(xiàn)痰堵，因而需及時(shí)清理呼吸道，防止痰憋的發(fā)生。(6)霧化藥液裂解雙硫鍵，可能存在微量異味，對(duì)鼻咽和胃腸道有刺激，胃潰瘍或有胃潰瘍病史的患者慎用。

綜上所述，本資料顯示吸入用乙酰半胱氨酸治療慢性濕性咳嗽療效肯定，可以明顯降低痰液粘稠度、改善癥狀、縮短病程、提高治愈率、減少并發(fā)癥，是一種安全、有效、臨床較為實(shí)用的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。