特發(fā)性全面性癲癇停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素

王菲菲，王 玉，張 廉，姜 丹，尹世杰

特發(fā)性癲癇是一組除了遺傳因素以外并沒有找到腦部器質(zhì)性病變或者其他的潛在的病因的癲癇及癲癇綜合征。特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy，IGE)在特發(fā)性癲癇中最為常見，大約占所有的癲癇的30%。目前國內(nèi)外對癲癇主要的治療手段為服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)，長期服藥會產(chǎn)生藥物的副作用和增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；臨床上對長時間未發(fā)作的患者給予停藥，停藥后部分患者復(fù)發(fā)。目前國內(nèi)外對癲癇停藥后復(fù)發(fā)的危險因素研究較多，但對IGE停藥后復(fù)發(fā)的研究較少，兩者均無明確的一致性的結(jié)論，該文通過回顧性分析IGE停藥后復(fù)發(fā)的危險因素，為臨床預(yù)防和治療提供建議。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016年1月～2019年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院癲癇?？崎T診確診的96例診斷IGE患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 參照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合IGE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 具有正常聽說及語言表達(dá)能力；③ 均行腦電圖(electroencephalogram，EEG)檢查；④ AEDs治療后2年內(nèi)無發(fā)作患者，逐漸減藥直至停藥，減藥期間無癲癇發(fā)作且停藥前EEG正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有腦梗死、顱內(nèi)占位、感染、代謝性腦病、腦外傷等引起繼發(fā)性癲癇的病史；② 頭顱CT或者頭顱MRI提示存在顱內(nèi)病變；③ 長期的服用AEDs以外的藥物；④ 做過癲癇矯正手術(shù)；⑤ 排除依從性差、病史描述不清或不愿意參加本研究的患者；⑥ 隨訪過程中失聯(lián)甚至死亡的病人。

1.2 方法

1.2.1一般資料 搜集96例患者的臨床資料和隨訪資料，其中男性47例，女性49例，年齡12～48(24.6±2.3)歲。臨床資料包括性別、熱驚厥(febrile seizures, FS)史、癲癇家族史、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)史、AEDs治療至最后一次發(fā)作的之間每年發(fā)作次數(shù)(發(fā)作頻率)、開始撤藥至完全停藥時間(撤藥時間)、首次EEG、停藥后EEG表現(xiàn)、AEDs用藥方案以及有無飲用咖啡、茶葉、可樂、飲酒、睡眠不足、熬夜、口服抗生素、感染、看電視、手機、電腦、學(xué)習(xí)壓力、疲勞、月經(jīng)、妊娠等。

1.2.2檢查方法 入組患者停藥前均經(jīng)過EEG監(jiān)測，停藥后定期行EEG監(jiān)測、頭顱CT或MRI檢查，服藥期間定期行血常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測。

1.2.3停藥與隨訪方法 所有患者均為AEDs治療后2年內(nèi)無發(fā)作患者，逐漸減藥直至停藥，減藥期間無癲癇發(fā)作且停藥前EEG正常。對患者進(jìn)行隨訪，包括電話隨訪和門診隨訪，隨訪期間若有1次癲癇發(fā)作，即認(rèn)為癲癇復(fù)發(fā)，并做出相應(yīng)的處理，隨訪期間行EEG檢查，根據(jù)1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)分為癲癇復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)組)和未復(fù)發(fā)組(對照組)，未復(fù)發(fā)組至少隨訪1年。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對可能引起復(fù)發(fā)的因素采用χ2檢驗行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的行Logistic多因素回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癲癇復(fù)發(fā)的單因素分析在96例患者中1年內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)40例(41.7%)，未復(fù)發(fā)56例(58.3%)，單因素分析顯示女性(P=0.002)、首次EEG異常(P=0.038)、停藥后EEG異常(P=0.011)、發(fā)作頻率>5次/年(P=0.032)、撤藥時間≤6個月(P=0.001)、聯(lián)合用藥(P=0.003)與IGE停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高有關(guān)，而FS史、SE史、癲癇家族史與IGE停藥后復(fù)發(fā)無相關(guān)性，見表1。

表1 癲癇復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

2.2 Logistic多因素回歸分析顯示女性(OR=3.550，P=0.024)、首次EEG異常(OR=4.532，P=0.015)、停藥后EEG異常(OR=4.233，P=0.012)、發(fā)作頻率>5次/年(OR=5.431，P=0.007)、撤藥時間≤6個月(OR=7.378，P=0.001)、聯(lián)合用藥(OR=4.966，P=0.007)為IGE停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，見表2。

表2 Logistics多因素分析

2.3 IGE停藥后復(fù)發(fā)的誘發(fā)因素96例患者復(fù)發(fā)40例，其中有誘因25例(62.5%)，無誘因15例(37.5%)?？措娨?、手機、電腦5例(20%)，咖啡因(包括咖啡、茶葉、可樂)4例(16.0%)，睡眠紊亂(包括失眠、睡眠不足、熬夜)4例(16.0%)，口服抗生素(頭孢類、青霉素類、喹諾酮類)3例(12.0%)，感染3例(12.0%)，飲酒2例(8.0%)，學(xué)習(xí)壓力大1例(4%)，疲勞1例(4%)，月經(jīng)1例(4%)，妊娠1例(4%)。

3 討論

目前針對IGE停藥的方案我國尚無明確的指南，臨床均按個體化經(jīng)驗治療，一般撤藥時間在2年以上無發(fā)作且撤藥前EEG基本正常。在最近的2017年國際抗癲癇聯(lián)盟[1](international league against epilepsy，ILAE)推出了最新的癲癇分類和癲癇類型，IGE包括了4種最常見的發(fā)作形式，兒童失神癲癇(children absence epilepsy，CAE)、青年型肌陣攣性癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)、青少年失神癲癇(juvenile absence epilepsy，JAE)以及單獨的全面性強直陣攣癲癇。在本研究中患者均為2年以上無發(fā)作逐漸撤藥，本研究顯示1年內(nèi)患者復(fù)發(fā)率為41.7%，2015年中國抗癲癇協(xié)會[2]指出癲癇停藥后復(fù)發(fā)率為12%～66%不等。Karalok et al[3]對284例癲癇患者隨訪，發(fā)現(xiàn)18%患者復(fù)發(fā)，其中64.7%患者在停藥后第一年復(fù)發(fā)，青少年肌陣攣/失神癲癇組的復(fù)發(fā)風(fēng)險最高，良性嬰兒發(fā)作組的復(fù)發(fā)風(fēng)險最低。本研究中復(fù)發(fā)率偏高的原因可能與隨訪時間較短有關(guān)。女性比男性更容易復(fù)發(fā)的原因認(rèn)為雌激素可以誘發(fā)海馬的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而增加癲癇發(fā)作的易感性。女性在月經(jīng)時期雌激素水平升高，孕烯醇酮的水平較高，具有神經(jīng)毒性的類固醇脫氫表雄酮，從而導(dǎo)致撤藥后女性病人更易復(fù)發(fā)。但Strozzi et al[4]在研究中發(fā)現(xiàn)性別并不是停藥后復(fù)發(fā)的危險因素。在本研究中首次EEG異常和停藥后EEG異常的患者復(fù)發(fā)率高，均為復(fù)發(fā)的危險因素。Bouma et al[5]研究發(fā)現(xiàn)治療前EEG正常的患者停藥后癲癇的復(fù)發(fā)率(11.1%)較治療前EEG異常的復(fù)發(fā)率(24.6%)要低。而國內(nèi)學(xué)者[6]研究發(fā)現(xiàn)停藥后EEG異常是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。目前大部分研究學(xué)者[7-8]認(rèn)為癲癇發(fā)作頻率與癲癇停藥后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，屈會霞 等[7]對癲癇患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)發(fā)作頻率>5次/年是癲癇復(fù)發(fā)的危險因素。徐亭亭 等[8]對停藥的癲癇患者研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)作頻率>5次/年是癲癇復(fù)發(fā)的危險因素。原因可能是隨著癲癇發(fā)作次數(shù)的增多大腦損傷也越嚴(yán)重，停藥后患者容易復(fù)發(fā)。本研究中表明撤藥時間也是停藥后復(fù)發(fā)的危險因素，羨一心[9]研究發(fā)現(xiàn)撤藥時間≤半年的癲癇患者復(fù)發(fā)率高。徐亭亭 等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)撤藥時間<6個月的癲癇患者復(fù)發(fā)率高。目前對于癲癇撤藥速度尚無循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，但大多數(shù)不主張快速的撤藥。對有撤藥后有復(fù)發(fā)危險因素的患者，EEG異常和多種藥物聯(lián)合治療的患者撤藥速度均應(yīng)緩慢。本研究表明聯(lián)合用藥的患者比單藥治療的患者復(fù)發(fā)率高，為復(fù)發(fā)的危險因素；慕鵬鶯[10]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用AEDs藥物患者復(fù)發(fā)風(fēng)險要高；另有研究[9]表明癲癇的復(fù)發(fā)與用藥種類數(shù)無關(guān)。本研究中起病年齡、FS史、SE史、癲癇家族史與IGE停藥后復(fù)發(fā)無相關(guān)性，可能與樣本量較少，隨訪時間短有關(guān)。

本研究中復(fù)發(fā)共40例，其中有誘因的25例。目前誘發(fā)因素導(dǎo)致癲癇發(fā)作的作用機制尚不明確。由間歇性的光刺激誘發(fā)癲癇樣放電或光所導(dǎo)致的癲癇發(fā)作反應(yīng)稱為光敏感性癲癇，它的發(fā)作通常由視覺刺激所誘發(fā)，看電視、電腦、手機、玩電子游戲等視覺刺激可誘發(fā)癲癇發(fā)作。光敏性癲癇以IGE最為常見，特別是JME，其發(fā)病機制目前尚不清楚?？Х纫虼嬖谟诳蓸贰⒖Х?、茶中，目前對咖啡因尚無大數(shù)據(jù)的研究。睡眠紊亂的復(fù)發(fā)患者也有4例，Samsonsen et al[11]通過對癲癇患者的隨訪研究分析出睡眠不足也是癲癇發(fā)作的危險因素。

目前國內(nèi)外對IGE停藥后復(fù)發(fā)的危險因素研究得較少，本研究對IGE停藥后復(fù)發(fā)的危險因素和誘發(fā)因素進(jìn)行分析，為以后在IGE的撤藥停藥的臨床工作中，提供一定的借鑒和參考。但仍有隨訪時間短、樣本量小等不足之處。有關(guān)IGE患者撤藥仍需進(jìn)行大樣本、隨機對照、多中心以及長期隨訪的研究。