動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療效果的研究

侯唯姝，錢(qián)銀鋒，李小虎，劉福軍，胡孝鵬，余永強(qiáng)

局部進(jìn)展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)是一類(lèi)原發(fā)病灶較大且尚無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的乳腺癌，傳統(tǒng)外科手術(shù)切除術(shù)難度較大。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)能夠降低腫瘤分級(jí)、控制轉(zhuǎn)移灶、降低手術(shù)復(fù)雜性，是LABC患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[1-3]。NAC后達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)是影響腫瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的重要預(yù)后因素[4]，準(zhǔn)確地在治療前預(yù)測(cè)患者能否達(dá)到pCR是避免過(guò)度治療的關(guān)鍵問(wèn)題。

影像學(xué)檢查是評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的重要手段。傳統(tǒng)的超聲、鉬靶等方法僅能提供滯后于腫瘤血流灌注變化的形態(tài)學(xué)信息。DCE-MRI的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)等定量參數(shù)能夠反映腫瘤微循環(huán)和滲透性特征、評(píng)價(jià)NAC的治療反應(yīng)[5]。該研究擬通過(guò)分析乳腺癌患者NAC前后DCE-MRI的變化及其與病理學(xué)評(píng)估的相關(guān)性，探討DCE-MRI預(yù)測(cè)乳腺癌NAC病理學(xué)療效的可行性。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年6月～2020年3月符合以下條件的女性患者共80例納入研究，年齡23～68(48±8))歲，均為單側(cè)乳腺癌，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。80個(gè)病例均為浸潤(rùn)性癌，WHO Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)50例，Ⅲ級(jí)25例。NAC采用表阿霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺方案4例，多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案42例，表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺病理確診為乳腺癌并行NAC治療；② NAC治療前和治療后分別進(jìn)行了至少1次乳腺DCE-MRI掃描；③手術(shù)后獲得滿(mǎn)意的病理組織學(xué)評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有MRI檢查禁忌癥；② 既往有乳腺手術(shù)和放化療史。

1.2 MRI檢查方法

1.2.1掃描設(shè)備 美國(guó)GE公司Discovery MR 750w 3.0T磁共振，8通道相控陣乳腺線(xiàn)圈。

1.2.2掃描序列 患者取俯臥位，雙乳自然下垂。常規(guī)MRI掃描序列包括：① MR平掃，橫軸位快速自旋回波序列FSE T1WI，TR 480.0 ms，TE 7.61 ms；橫軸位翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列STIR T2WI，TR 8 200.0 ms，TE 170.0 ms。② 橫軸位DWI，平面回波成像序列，TR 7 000.0 ms，TE 69.7 ms，b=0 ms、1 000 ms。上述掃描序列層厚5.0 mm，層間距1.0 mm。③ DCE-MRI，橫軸位3D容積內(nèi)插快速擾相梯度回波序列Vibrant,TR 3.6 ms，TE 2.1 ms,FOV 350 mm×350 mm，層厚1.2 mm，層間距0 mm。采集1個(gè)時(shí)相后，經(jīng)高壓注射器團(tuán)注造影劑釓雙胺注射液歐乃影(速率3 ml/s，劑量0.1 mmol/kg)，然后采集19個(gè)時(shí)相，每個(gè)時(shí)相采集時(shí)間為18 s，掃描時(shí)間共6 min 7 s。

1.2.3數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)測(cè)量由2名從事乳腺影像診斷5年以上的的放射科醫(yī)師分別進(jìn)行，并最終達(dá)成一致意見(jiàn)。數(shù)據(jù)處理和計(jì)算使用第三方軟件 Omni-Knietics(GE Healthcare)，使用線(xiàn)性參照模型(linear reference region modle,LRRM)計(jì)算DCE-MRI各定量參數(shù)。以病灶對(duì)側(cè)乳腺后方胸大肌為參照區(qū)獲得動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF)，采用“最大層面法”，手動(dòng)放置感興趣區(qū)(region of interest,ROI)于增強(qiáng)掃描中腫瘤組織最大層面及其上、下兩個(gè)層面，避免出血、壞死區(qū)，連續(xù)測(cè)量3個(gè)層面取平均值[6]。獲得的DCE-MRI定量參數(shù)包括相對(duì)于肌肉組織的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans，速率常數(shù)Kep和血漿內(nèi)對(duì)比劑百分比Vp。

1.3 NAC療效評(píng)估

1.3.1臨床評(píng)估 根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，以T1WI增強(qiáng)掃描圖像為依據(jù)測(cè)量腫瘤的最長(zhǎng)徑d。

1.3.2病理評(píng)估 比較手術(shù)后病理切片和化療前穿刺組織切片的腫瘤細(xì)胞退縮情況，按照Miller-Payne(MP)系統(tǒng)將NAC治療后病理反應(yīng)分為5級(jí)(G1～G5)，G5為病理完全緩解(pathology complete response，pCR)，表示乳腺原發(fā)灶無(wú)浸潤(rùn)性癌細(xì)胞、僅可見(jiàn)血管彈力纖維基質(zhì)，且區(qū)域淋巴結(jié)陰性，但導(dǎo)管原位癌可以存在。G1～G4為非病理完全緩解(非pCR)。

2 結(jié)果

2.1 病理評(píng)估病理療效評(píng)估pCR 34例，非pCR 46例。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，以NAC前乳腺癌的DCE-MRI增強(qiáng)后T1WI圖像為依據(jù)測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑d值，病灶最長(zhǎng)徑2.342～6.924 cm，中位最大徑為3.573 cm。NAC治療前pCR組與非pCR組腫瘤d值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(5.422±1.262)cmvs(5.844±1.751)cm，t=5.327，P=0.320]。pCR組治療后腫瘤d值明顯縮小，與治療前d值的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1.019±0.475)cmvs(5.416±1.204)cm，t=2.239，P<0.001)]。非pCR組治療后d值也顯著小于治療前[(2.118±0.860)cmvs(5.844±1.746)cm]差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.001，P<0.001)。NAC前后pCR組與非pCR組腫瘤最長(zhǎng)徑變化差值Δd的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(3.980±1.446)cmvs(3.025±1.209)cm，t=4.260，P=0.032]。

2.2 DCE-MRI定量參數(shù)

2.2.1組內(nèi)變化趨勢(shì) pCR組NAC后Ktrans、Kep和Vp值均較治療前下降，治療前后的定量參數(shù)的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ktrans：t=5.447，P<0.001；Kep：t=3.653，P=0.009；Vp：t=3.068，P=0.007)(表1、圖1)。非pCR組NAC治療后各定量參數(shù)也有一定程度的降低，但僅Ktrans值的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.873，P=0.002)(圖2、表1)。

圖1 右乳浸潤(rùn)性乳腺癌(pCR)治療前后的T1WI 增強(qiáng)、DCE-MRI偽彩圖和HE染色圖A：治療前右乳病灶T1WI 增強(qiáng)圖像；B～D：治療前DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep和Vp偽彩圖；E：治療前穿刺HE染色圖×160；F：治療后右乳病灶T1WI增強(qiáng)圖像；G～I(xiàn)：治療后DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep和Vp偽彩圖；J ：治療后手術(shù)標(biāo)本HE染色圖 ×160

圖2 右乳浸潤(rùn)性乳腺癌(非pCR)治療前后的T1WI 增強(qiáng)、DCE-MRI偽彩圖和HE染色圖A：治療前做乳病灶T1WI 增強(qiáng)圖像；B～D 治療前DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep和Vp偽彩圖；E：治療前穿刺HE染色圖×40；F：治療后右乳病灶T1WI增強(qiáng)圖像；G～I(xiàn)：治療后DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep和Vp偽彩圖；J：治療后手術(shù)標(biāo)本HE染色圖×40

表1 pCR組和非pCR組NAC前后DCE-MRI各定量參數(shù)的變化及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2.2.2組間比較 NAC治療前pCR組Ktrans值、Kep值小于非pCR組[Ktrans：(2.582±1.010)/minvs(3.714±0.710)/min，t=3.350，P=0.024；Kep：(1.812±0.810)vs(1.423±0.145)，t=4.223，P=0.035]，兩組間Vp值的差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(0.586±0.272)vs(0.579±0.244，t=6.880，P=0.554)]。NAC治療前后pCR組與非pCR組的ΔKtrans、ΔKep值的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ΔKtrans：t=3.352，P=0.020，ΔKep：t=4.595，P=0.010)，兩組間ΔVp值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.697，P=0.476)(表2)。

表2 pCR組和非pCR組NAC前后DCE-MRI各定量參數(shù)差值的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2.3 相關(guān)性分析對(duì)80例乳腺癌患者行Pearson線(xiàn)性相關(guān)分析，NAC治療前后的ΔKtrans與Δd存在正性相關(guān)(r=0.730，P<0.001)，說(shuō)明Ktrans值的變化能夠通過(guò)反映治療前后腫瘤體積的變化以預(yù)測(cè)乳腺癌的病理學(xué)反應(yīng)。ΔKep、ΔVp與Δd之間無(wú)顯著相關(guān)性(ΔKep：r=0.479，P=0.060；ΔVp：r=0.322，P=0.225)(圖3)。

圖3 NAC治療前后Ktrans的差值ΔKtrans與d的差值Δd的Pearson線(xiàn)性相關(guān)分析

2.4 診斷效能分析以術(shù)后病理評(píng)估為金標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)化療前DCE-MRI各定量參數(shù)、化療前后DCE-MRI各定量參數(shù)的差值及腫瘤最大徑的差值做ROC。Ktrans、Kep、ΔKtrans、ΔKep和Δd的曲線(xiàn)均位于參考線(xiàn)之上，Ktrans的曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)最大，為0.822，診斷的敏感性和特異性分別是84.000%和81.200%；ΔKtrans的AUC為0.747，診斷的敏感性和特異性分別是84.000%和74.910%；Kep的AUC為0.705，診斷的敏感性和特異性分別是76.000%和79.800%(表3、圖4)。因此，NAC治療前的Ktrans、治療前后差值ΔKtrans和治療前的Kep具有較高的診斷效能。

表3 DCE-MRI各定量參數(shù)及腫瘤最大徑差值的ROC曲線(xiàn)參數(shù)分析

圖4 DCE-MRI各定量參數(shù)及腫瘤最大徑差值的ROC曲線(xiàn)圖

3 討論

DCE-MRI是通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)模型描述MRI大分子釓造影劑在腫瘤微血管內(nèi)的輸送、廓清等過(guò)程，從而對(duì)腫瘤微血管結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行定量分析的功能成像方法。本研究使用的藥物動(dòng)力學(xué)模型是以胸大肌為參照物獲取造影劑AIF的LRRM模型，與傳統(tǒng)的Tofts模型相比具有對(duì)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的時(shí)間分辨率要求低(≤30～40s)、定量參數(shù)的診斷效能較高等優(yōu)勢(shì)，是更為適合乳腺DCE-MRI定量參數(shù)分析的藥物動(dòng)力學(xué)模型[7]。

既往研究[8-9]已經(jīng)證實(shí)Ktrans和Kep與乳腺癌腫瘤內(nèi)微血管密度(microvessel density,MVD)等反應(yīng)腫瘤血管生成的指標(biāo)密切相關(guān)，因此能夠準(zhǔn)確反應(yīng)治療后腫瘤血流灌注的變化情況，部分研究[10]顯示Vp也與腫瘤的血流灌注正性相關(guān)。NAC過(guò)程中，腫瘤血管受到損傷，血流灌注減少，腫瘤細(xì)胞增殖性被抑制，細(xì)胞外血管外間隙增加，從而引起DCE-MRI定量參數(shù)的下降[11-12]。本研究結(jié)果顯示，pCR組NAC后的Ktrans、Kep和Vp值均較治療前顯著減低，而非pCR組僅Ktrans值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明pCR組乳腺癌患者治療后腫瘤的血流灌注下降，對(duì)NAC的敏感性?xún)?yōu)于非pCR組。

本研究中，NAC前pCR組Ktrans和Kep值低于非pCR組，說(shuō)明DCE-MRI的定量參數(shù)能夠作為NAC前無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)乳腺癌治療反應(yīng)的影像學(xué)標(biāo)志物。NAC前后Ktrans的差值ΔKtrans與腫瘤最大徑d的差值Δd呈正相關(guān)，說(shuō)明Ktrans能夠從腫瘤形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)兩個(gè)方面預(yù)測(cè)乳腺癌治療后的病理反應(yīng)。國(guó)內(nèi)王瑞 等[13]的研究認(rèn)為，乳腺癌的初始Ktrans和Kep值與腫瘤的病理分級(jí)負(fù)性相關(guān)，高Ktrans值和高Kep值提示腫瘤的預(yù)后較差。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者[14-15]研究發(fā)現(xiàn)Ktrans值和Kep值與反映腫瘤細(xì)胞增殖程度的病理學(xué)指標(biāo)Ki-67呈負(fù)性相關(guān)，從而能夠反映腫瘤的預(yù)后情況。上述研究結(jié)果為本研究中pCR組的初始Ktrans和Kep值低于非pCR組提供了充分的理論依據(jù)，Ktrans和Kep值越高，說(shuō)明腫瘤的病理分級(jí)越高、對(duì)NAC的反應(yīng)越差，從而達(dá)到病理學(xué)完全緩解的可能性越小。

本研究結(jié)果顯示，Ktrans預(yù)測(cè)NAC療效的AUC最大、敏感性和特異性最高，ΔKtrans和Kep次之，結(jié)合上述定量參數(shù)與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析，可見(jiàn)Ktrans、ΔKtrans和Kep是預(yù)測(cè)NAC療效較好的預(yù)后指標(biāo)。

NAC后的DCE-MRI掃描沒(méi)有按療程劃分的統(tǒng)一時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)是本研究最大的局限性，但本研究側(cè)重于治療前DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)NAC預(yù)后的預(yù)測(cè)評(píng)估而不是治療前后定量參數(shù)的比較。同時(shí)，在后期的研究中，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，按照治療前和治療后不同療程進(jìn)行DCE-MRI掃描，對(duì)不同分子分型的乳腺癌病例進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)后研究。

綜上，乳腺癌的DCE-MRI定量參數(shù)能夠反映NAC的效果，并在治療開(kāi)始前即可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC的病理學(xué)反應(yīng)，其中Ktrans、ΔKtrans和Kep具有較好的敏感性和特異性。DCE-MRI能夠篩選出對(duì)NAC敏感的患者，為乳腺癌的個(gè)體化治療提供影像學(xué)依據(jù)。