金水寶膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療糖尿病腎病系統(tǒng)評(píng)價(jià)

連心逸，柳紅芳，王向明，章軼立

金水寶膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療糖尿病腎病系統(tǒng)評(píng)價(jià)

連心逸1，柳紅芳2，王向明1，章軼立1

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

系統(tǒng)評(píng)價(jià)金水寶膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對(duì)糖尿病腎病的療效。檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、PubMed、Embase，收集金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索范圍為建庫至2019年5月31日，采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。共納入14篇RCT，涉及患者1067例。觀察組（金水寶膠囊聯(lián)合ACEI）治療糖尿病腎病的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01）；2組24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.000 01）。2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病療效較好，安全性高。由于納入研究質(zhì)量不一，確切結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量RCT予以證實(shí)。

金水寶膠囊；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；糖尿病腎??；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的最主要因素。糖尿病引起的腎臟改變包括早期腎小球的超濾過和腎小球肥大，繼而出現(xiàn)腎小球基膜增厚、系膜基質(zhì)沉積及尿蛋白排泄率增加，最后發(fā)展為腎小球硬化[1]，使DN的防治面臨極大考驗(yàn)[2]。目前DN治療除控制血糖、血脂和血壓等危險(xiǎn)因素外，相關(guān)指南推薦的藥物仍以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）為主。雖然血管緊張素藥物在一定程度上改善了腎臟血流灌注情況，但并未完全阻斷DN的病情進(jìn)展。研究顯示，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性的ACEI類藥物具有保護(hù)腎臟功能[3]及調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)分泌功能的作用[4]。金水寶膠囊在DN及慢性腎臟病的防治中應(yīng)用廣泛，其主要成分是人工發(fā)酵冬蟲夏草菌絲Cs-4菌株，對(duì)肝腎有保護(hù)作用，對(duì)呼吸、免疫等功能有調(diào)節(jié)作用[5]。其主要通過參與免疫應(yīng)答、抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖、硬化、保護(hù)細(xì)胞超氧化物歧化酶的活性，減少膜脂質(zhì)過氧化及氧自由基生成參與腎臟保護(hù)[6-7]。茲對(duì)金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為金水寶膠囊聯(lián)合ACEI類藥物治療DN提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

篩選金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN的RCT。檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、PubMed、Embase。中文檢索式：（糖腎OR糖尿病腎病OR糖尿病腎臟病OR DN OR DKD）AND（金水寶）AND（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 OR ACEI OR 福辛普利 OR 貝那普利 OR 卡托普利 OR 依那普利 OR 培哚普利 OR普利）（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)OR隨機(jī)OR對(duì)照OR試驗(yàn)）。英文檢索式：(Diabetic nephropathy OR Diabetic kidney disease OR DN OR DKD) AND (Jinshuibao) AND (Angiotensin- converting enzyme inhibitor OR ACE Inhibitor OR ACEI) AND (Random controlled trials OR random OR control OR trials)。檢索范圍為建庫至2019年5月31日。文獻(xiàn)發(fā)表類型不限，語種限定為中英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①在常規(guī)治療基礎(chǔ)上以金水寶膠囊聯(lián)合ACEI及單用ACEI治療DN的RCT；常規(guī)治療包括低鹽、低蛋白糖尿病飲食，使用口服降糖藥或胰島素控制血糖，血壓較高者同時(shí)予降壓、改善血流動(dòng)力學(xué)治療。②研究對(duì)象為2型糖尿病腎病成年患者；③文獻(xiàn)以中文或英文發(fā)表；④文獻(xiàn)明確提及DN診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT，如個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、綜述；②非金水寶膠囊聯(lián)合ACEI干預(yù)DN的報(bào)道；③非DN臨床觀察；④未完成規(guī)定療程；⑤無結(jié)局指標(biāo)；⑥未明確DN診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 數(shù)據(jù)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)人員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并按自行設(shè)計(jì)的資料提取表格進(jìn)行資料提取，另1名評(píng)價(jià)人員對(duì)研究選擇和提取的資料進(jìn)行核對(duì)。提取資料主要包括一般資料（作者、年份、樣本量、干預(yù)措施）、方法學(xué)資料（隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法）、所需數(shù)據(jù)資料（總有效率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、不良反應(yīng)、治療總滿意度）。當(dāng)2名研究者意見不同時(shí)，需第3名研究者參與討論。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)道偏倚、其他偏倚6個(gè)方面對(duì)RCT方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若遇分歧，需通過第3名研究者參與共同研究解決。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan5.3分析納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)，對(duì)各類療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量資料使用均數(shù)差（MD），分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR），檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)＝0.05。對(duì)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，效應(yīng)尺度指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用檢驗(yàn)法及2檢驗(yàn)：＞0.1、2≤50%時(shí)認(rèn)為其無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)尺度指標(biāo)；否則認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共檢索文獻(xiàn)471篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)428篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)29篇，最終納入14篇，具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入14篇文獻(xiàn)[8-21]，涉及14項(xiàng)RCT研究，均在國內(nèi)開展并以中文形式發(fā)表，共計(jì)患者1067例。1項(xiàng)研究[16]提及無退出及失訪記錄；6項(xiàng)研究[11-12，16-18，21]提及不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。報(bào)告所用終點(diǎn)指標(biāo)主要包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮。納入研究基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，尚不能排除偏倚存在的可能性。5項(xiàng)研究[8，11，15-16，19]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隱藏分組，其余為“未描述”，1篇文獻(xiàn)[16]明確提出無退出或失訪；所有文獻(xiàn)均未進(jìn)行意向性治療（ITT）分析。納入研究方法學(xué)質(zhì)量見表2、圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

研究者例數(shù)療程干預(yù)措施觀察指標(biāo) TCTC 黃婷[8]323212周 常規(guī)＋培哚普利＋金水寶膠囊6粒tid培哚普利4 mg qd①④⑧⑨⑩? 時(shí)紅波[9]37358周 常規(guī)＋培哚普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋培哚普利4 mg qd④⑥? 魏守建[10]30308周 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊5粒 tid常規(guī)＋貝那普利10 mg qd①②③? 葛其容[11]45458周 常規(guī)＋貝那普利20 mg＋金水寶膠囊5粒 tid常規(guī)＋貝那普利40 mg qd①④⑤⑥ 王榕楓[12]404012周 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊6粒 tid常規(guī)＋貝那普利10 mg qd①②③⑤ 李鑫[13]27278周 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊5粒 tid常規(guī)＋貝那普利20 mg qd①⑥ 錢國豐[14]404012周 常規(guī)＋依那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋依那普利10 mg qd①②③ 周秀[15]726512周 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊6粒 tid常規(guī)＋貝那普利10 mg qd①⑥ 王天平[16]222212周 常規(guī)＋依那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋依那普利10 mg qd④⑤⑥ 王曉華[17]50504周 常規(guī)＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑤⑦ 宋旭萍[18]20206個(gè)月 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋貝那普利10 mg qd①②③④⑤? 徐智敏[19]303012周 常規(guī)＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑥ 曹月霞[20]373712周 常規(guī)＋貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋貝那普利5 mg qd②③④⑥ 劉海燕[21]56566個(gè)月 常規(guī)＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規(guī)＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑤

注：T.觀察組；C.對(duì)照組；①24 h尿蛋白定量；②血尿素氮；③血肌酐；④尿微量白蛋白排泄率；⑤不良反應(yīng)；⑥總有效率；⑦總滿意度；⑧尿β2-微球蛋白（β2-MG）；⑨血β2-MG；⑩尿α1-MG；?內(nèi)生肌酐清除率；?尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）；?空腹血糖

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

研究者選擇偏倚實(shí)施偏倚測(cè)量偏倚失訪偏倚報(bào)道偏倚其他偏倚 黃婷[8]LUULLU 時(shí)紅波[9]UUULLU 魏守建[10]UUULLU 葛其容[11]LUULLU 王榕楓[12]UUULLU 李鑫[13]UUULLU 錢國豐[14]UUULLU 周秀[15]LUULLU 王天平[16]LUULLU 王曉華[17]UUULLU 宋旭萍[18]UUULLU 徐智敏[19]LUULLU 曹月霞[20]UUULLU 劉海燕[21]UUULLU

注：L.低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；U.不確定

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

14篇文獻(xiàn)共涉及13項(xiàng)指標(biāo)，其中總滿意度、尿β2-MG、血β2-MG、尿α1-MG、內(nèi)生肌酐清除率、ACR分別僅于1篇文獻(xiàn)中提及，空腹血糖僅出現(xiàn)在2篇文獻(xiàn)中，故不進(jìn)行Meta分析。以下就總有效率、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮進(jìn)行分析。

2.4.1 總有效率

7篇文獻(xiàn)[9，11，13，15-16，19-20]報(bào)告了總有效率?？倶颖玖?31例，觀察組270例中有效253例，對(duì)照組261例中有效188例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（＝0.77，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01），詳見圖3。

圖3 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN總有效率森林圖

2.4.2 24 h尿蛋白定量

11篇文獻(xiàn)[8，10-15，17-19，21]報(bào)告了24 h尿蛋白定量。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組24 h尿蛋白定量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-0.19，95%CI[-0.24，-0.13]，＜0.000 01），見圖4。

圖4 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN 24 h尿蛋白定量森林圖

2.4.3 尿微量白蛋白排泄率

9篇文獻(xiàn)[8，9，11，16-21]報(bào)告了尿微量白蛋白排泄率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組尿微量白蛋白排泄率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-83.10，95%CI[-110.5，-55.71]，＜0.000 01），見圖5。

圖5 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN尿微量白蛋白排泄率森林圖

2.4.4 血肌酐

8篇文獻(xiàn)[10，12，14，17-21]報(bào)告了血肌酐。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組血肌酐低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-14.05，95%CI[-21.51，-6.60]，＜0.000 01），見圖6。

圖6 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN血肌酐森林圖

2.4.5 血尿素氮

8篇文獻(xiàn)[10，12，14，17-21]報(bào)告了血尿素氮。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組血肌酐低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-0.96，95%CI[-1.72，0.20]，＜0.000 01），見圖7。

圖7 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN血尿素氮森林圖

2.5 不良反應(yīng)分析

6篇文獻(xiàn)[11-12，16-18，21]報(bào)告了不良反應(yīng)。4篇文獻(xiàn)[10-11，16，18]報(bào)告2組均未見肝、腎功損害及其他不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)[12]對(duì)照組輕度干咳5例。1篇文獻(xiàn)[17]觀察組皮膚發(fā)紅2例、干咳1例，對(duì)照組頭痛3例。1篇文獻(xiàn)[21]對(duì)照組輕微不良反應(yīng)7例，其中肝功能受損、腎功能不良、胃腸道反應(yīng)各2例，低血糖1例；觀察組輕微不良反應(yīng)5例，其中肝功能受損、腎功能不良、低血糖各1例，胃腸道反應(yīng)2例。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未停藥。

2.6 發(fā)表偏倚分析

采用Revman5.3對(duì)24 h尿蛋白定量的11篇文獻(xiàn)進(jìn)生成倒漏斗圖，見圖8。倒漏斗圖非完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，考慮可能為納入研究過少且樣本量小，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，陰性結(jié)果可能未發(fā)表。

圖8 金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN 24 h尿蛋白定量倒漏斗圖

3 討論

DN為糖尿病微血管并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究顯示，20%～40%糖尿病患者會(huì)進(jìn)展至DN，蛋白尿是腎損傷的重要病理指征，也是影響DN病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，血肌酐及血尿素氮作為衡量腎功能的重要指標(biāo)可反映腎功能損害程度。本研究顯示，金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN在24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐的改善方面均優(yōu)于對(duì)照組?？梢?，金水寶膠囊聯(lián)合ACEI在相關(guān)指標(biāo)的改善方面較單純應(yīng)用ACEI治療DN具有明顯優(yōu)勢(shì)。

本研究存在的局限性：①雖然14篇文獻(xiàn)均為前瞻性對(duì)照研究，但納入方法參差不齊，5篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隱藏分組，其余則未描述其隨機(jī)分組方法。②各項(xiàng)研究治療周期4～24周不等，是否會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生影響尚不能確定。③各項(xiàng)納入研究結(jié)局性指標(biāo)不一致、用藥量不一致等增加分析難度。④由于納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異，研究數(shù)據(jù)有限、結(jié)局性指標(biāo)不一致等原因所限，無法根據(jù)患者的DN分期或ARB種類及用法用量不同進(jìn)行亞組討論。今后需要進(jìn)一步高質(zhì)量、大規(guī)模的RCT對(duì)結(jié)論予以證實(shí)，金水寶膠囊聯(lián)合ACEI治療DN、改善腎臟損傷的具體作用機(jī)制也有待進(jìn)一步揭示，為更好地防治DN提供高質(zhì)量研究證據(jù)。

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Meta-analysis onCapsules Combined with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor for the Treatment of Diabetic Kidney Disease

LIAN Xinyi1, LIU Hongfang2, WANG Xiangming1, ZHANG Yili1

To systematically evaluate the efficacy ofCapsules combined with angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) for the treatment of diabetic nephropathy (DN).Randomized controlled trials of modifiedCapsules combined with ACEI for the treatment of DN were retrieved from CNKI, CBM, Wanfang Data, VIP, Pubmed and Embase. The search scope was from the construction of the databases to May 31, 2019. RevMan 5.3 was used for meta-analysis.A total of 14 RCTs were included in the study, including 1067 patients. The total effective rate ofCapsules combined with ACEI in the treatment of DN was higher than that in the control group, with statistical significance (OR=5.74, 95%CI [3.29, 10.03],=6.14,<0.000 01); There was statistical significance in 24 h urine protein excretion, urine microalbumin excretion rate, serum creatinine, and blood urea nitrogen between the two groups (<0.000 01). No serious adverse reactions were reported in either group.Capsules combined with ACEI is effective and safe in the treatment of DN. However, due to the inconsistent quality of the included studies, this conclusion needs to be confirmed by more large-scale, high-quality clinical randomized controlled trials.

Capsules; angiotensin converting enzyme inhibitor; diabetic nephropathy; meta-analysis

R259.872；R2-05

A

1005-5304(2020)09-0103-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201911310

國家自然科學(xué)基金（81774273）

柳紅芳，E-mail：lhfdoctor@126.com

（2019-11-17）

（2020-01-01；編輯：季巍?。?/p>