基于代謝組學的銀屑病中醫(yī)證治研究進展

唐雪勇，李鑫，楊志波，刁慶春

綜述

基于代謝組學的銀屑病中醫(yī)證治研究進展

唐雪勇1，2，李鑫3，楊志波2，刁慶春1

1.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021；2.湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005；3.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)診斷學湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208

銀屑病是臨床常見的慢性復發(fā)難治性皮膚病之一，中醫(yī)證候內(nèi)涵闡釋和方藥作用機制研究一直是銀屑病中醫(yī)基礎(chǔ)研究的熱點。代謝組學已廣泛運用于中醫(yī)證候、方藥評價、藥效基礎(chǔ)、中藥毒理、針灸效應(yīng)等多個中醫(yī)藥研究領(lǐng)域。本文綜述近年來國內(nèi)外基于代謝組學技術(shù)開展的銀屑病中醫(yī)證治基礎(chǔ)研究進展，并就當前銀屑病中醫(yī)證治代謝組學研究中存在問題進行總結(jié)和展望，為銀屑病中醫(yī)證候精準診斷、證候演變規(guī)律、方藥療效評價及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)等進一步深入研究提供新思路。

銀屑病；代謝組學；中醫(yī)證候；方藥評價；藥效基礎(chǔ)；綜述

銀屑病作為皮膚科的中醫(yī)優(yōu)勢病種，其辨證分型仍缺乏統(tǒng)一標準，證型的臨床界定和精準診斷仍具有模糊性，中藥復方或制劑療效存在不確定性，困擾著本病的中醫(yī)藥臨床防治[1]。隨著臨床代謝組學日益興起，在中醫(yī)證候、方藥評價、藥效基礎(chǔ)、中藥毒理、針灸效應(yīng)等多個研究領(lǐng)域得以廣泛應(yīng)用，以其多層次、多靶點、整體動態(tài)性、時空復雜性等優(yōu)勢為中醫(yī)藥研究創(chuàng)造有利條件[2]。近年來，基于代謝組學技術(shù)和生物信息學方法，銀屑病中醫(yī)證候基礎(chǔ)與方藥療效評價等方面研究取得了積極進展，本文綜述近年來國內(nèi)外基于代謝組學技術(shù)開展的銀屑病中醫(yī)證治基礎(chǔ)研究，以期為銀屑病中醫(yī)證候精準診斷、證候演變規(guī)律、方藥療效評價及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)等進一步深入研究提供新思路。

1 代謝組學技術(shù)概述

代謝組學作為新興系統(tǒng)生物學重要分支，從人體代謝網(wǎng)絡(luò)終端出發(fā)，借助組群指標分析、高通量檢測、數(shù)據(jù)處理等方法，描繪內(nèi)外因素干預下整體代謝變化軌跡，進而反映疾病的病理生理過程[3]。其主要分析技術(shù)平臺包括核磁共振（NMR）、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）等[4]。代謝組學研究方法有靶向代謝組學和非靶向代謝組學，近年來，整合非靶向、靶向優(yōu)點的廣泛靶向代謝組學應(yīng)運而生，尤適合檢測中低豐度代謝產(chǎn)物檢測，具有高通量、高靈敏、廣覆蓋、定性定量準等特點[5-7]。在系統(tǒng)生物學的框架下，隨著代謝組學領(lǐng)域的分化，腫瘤、尿液、脂質(zhì)、微生物等細分代謝組學更加精準、有效地促進了基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床醫(yī)學研究的融合，目前在腫瘤、心血管、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及中醫(yī)證候研究方面取得了顯著成果，為系統(tǒng)生物學的研究提供了新思路[8]。同時，代謝組學在銀屑病差異代謝物篩選、發(fā)病機制揭示、病情輕重與預后評估、關(guān)鍵代謝通路鑒定、綜合效應(yīng)代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及藥效作用機制等方面已取得了一定的研究成果[9-11]。

2 代謝組學在中醫(yī)證候基礎(chǔ)研究中的運用

代謝組學基于代謝網(wǎng)絡(luò)的終端，真實而靈敏地表征外界刺激下整體功能狀態(tài)的應(yīng)答與調(diào)節(jié)，從而推測內(nèi)部生理病理變化[12]，與中醫(yī)“司外揣內(nèi)”的思維模式不謀而合。從整體出發(fā)，通過辨證診治疾病是中醫(yī)的一大特點，作為起點與核心的證候是理法方藥的橋梁和關(guān)鍵[13]，證候基礎(chǔ)研究一直是中醫(yī)診斷領(lǐng)域的熱點。系統(tǒng)生物學的觀點認為“證候”是人體受外界致病因素影響，引起血液等體液中的內(nèi)源性小分子代謝物組（群）異常表達，導致生物代謝網(wǎng)絡(luò)失衡而呈現(xiàn)的具有相對穩(wěn)定性、特征性的病理表型[14]?；诖x組學，可量化的證候代謝物組分析及特定標志物的篩選，有助于證候本質(zhì)的深入研究，為方證對應(yīng)的中藥復方療效和安全性整體評價及效應(yīng)機制的研究開拓了思路[15]。為研究中藥復方療效及效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)，方證代謝組學（Chinmedomics）應(yīng)運而生，在中醫(yī)證候生物標志物、方劑效應(yīng)評價、中藥質(zhì)量控制及創(chuàng)新方藥設(shè)計等研究方面發(fā)揮了中重要作用[16-17]。在整合中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)與疾病辨治綜合效應(yīng)的研究方面，王恒和等[18]基于證治代謝組學，研究不同證型及辨治前后代謝物組特征性差異改變，探究證候演變與恢復規(guī)律及其代謝標志物，為證治基礎(chǔ)研究提供方向。

3 銀屑病病證物質(zhì)基礎(chǔ)與證候分類代謝組學研究

中醫(yī)對銀屑病的認識和臨床辨治有獨到優(yōu)勢，但由于其發(fā)病機制的復雜性及證候的多維非線性特征，其病證形成機制及病證的客觀評判指標尚有待進一步明確。近年來銀屑病病證候分類標準化與物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，主要基于大數(shù)據(jù)文獻、專家共識等宏觀分析，雖有部分證候微觀生物學基礎(chǔ)的探索，但在還原論指導下的割裂式研究難以系統(tǒng)明確銀屑病證候形成及演變機制，進而影響病證的規(guī)范診療[19]。

在研究銀屑病證候分類及物質(zhì)基礎(chǔ)方面，劉衛(wèi)紅等[20]采用1HNMR代謝組學技術(shù)，發(fā)現(xiàn)血熱證銀屑病患者血漿脂質(zhì)代謝譜中極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白、脂肪酸及不飽和脂肪酸均明顯增高，且3-羥基丁酸、丙酮、乳酸等脂代謝中間產(chǎn)物亦明顯增高，此外纈氨酸、谷氨酰胺、乙酸、肌酸、膽堿等代謝物含量也明顯增高，提示銀屑病血熱證的形成可能與脂質(zhì)及蛋白質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。鄧浩[21]采用UPLC/Q-TOFMS代謝組學技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)血熱證、血瘀證及血燥證尿液樣本代謝輪廓區(qū)分明顯，血熱證、血燥證患者的數(shù)據(jù)集中程度較好，而血瘀證數(shù)據(jù)分布較為分散，差異性更顯著。陳維文[22]采用UPLC-MS代謝組學方法研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病血熱證和血燥證血清樣本中有11種差異代謝產(chǎn)物，其中血燥證相對血熱證3,4,5-三甲氧基肉桂酸、膽堿、硫胺乙酸、泛醌-1、4-羥基丁酸、l-β-天冬氨酰-l-谷氨酸、乳清苷、β-1-巖藻糖-1-磷酸酯等指標顯著上調(diào)；二十四碳六烯酸、脫氧膽酸、三酰甘油等指標顯著下調(diào)，提示證型差異代謝物有望成為證候鑒別的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。鄧文靜[23]基于LC-MS代謝組學技術(shù)研究揭示尋常型銀屑病尿液樣本中5,6-二羥前列腺素F1α、20-羧基白三烯B4、表沒食子兒茶素、4-羥丁酸等有可能成為血瘀證的潛在差異代謝物，為尋常型銀屑病血瘀證的微觀診斷指標提供了實驗依據(jù)。

在揭示銀屑病的發(fā)生發(fā)展、早期診斷、臨床分型等疾病物質(zhì)基礎(chǔ)方面，熱比姑麗等[24]采用1H-NMR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、不飽和脂類、糖蛋白、酪氨酸、組氨酸及丙酮含量較健康志愿者顯著降低，乳酸、肌酸、甲酸、乙酸及苯丙氨酸水平顯著升高，提示銀屑病發(fā)病存在氨基酸、脂類及其一些小分子化合代謝紊亂。劉英[25]采用UPLC/Q-TOF-MS技術(shù)研究表明，蘇氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、棕櫚酸酰胺、亞油酸酰胺、油酸酰胺、硬脂酸酰胺、順式-11-二十烯酰胺、反式-13-二十二烯酰胺、尿酸、溶血磷脂酰膽堿、油酸、花生四烯酸和N-亞油?；；撬峥赡苁倾y屑病潛在的血漿代謝標志物，銀屑病發(fā)生發(fā)展可能與脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、丙酮酸代謝、糖異生、糖酵解、葡萄糖-丙氨酸循環(huán)等多個代謝途徑紊亂密切相關(guān)。Li等[26]基于LC-MS技術(shù)研究認為，前列腺素E2乙醇酰胺、乳糖、鞘氨醇、溶血磷脂酰膽堿、19-羥基睪酮、25-四醇、皮酮四醇-3-葡萄糖、雌二醇、還原型輔酶Ⅰ、鵝去氧膽酸、鄰苯三酚-2-O-葡萄糖醛酸、乙胎菊酯、香葉基聚丙烯、維生素A2醛、褪黑素葡萄糖醛酸、腸抑素、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂、粗甘油及5b-膽甾烷-3a、7a、12a等可作血清潛在代謝物用于銀屑病的臨床早期診斷和鑒別診斷。Zeng等[27]采用UPLC-MS/MS技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血漿中溶血磷脂酸、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酸顯著升高，磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿顯著降低，提示銀屑病發(fā)生發(fā)展可能與磷脂代謝紊亂密切相關(guān)。Ottas等[28]研究發(fā)現(xiàn)，?；憠A酯酶、磷脂酰膽堿、氨基酸、尿素、植物醇和1,11-十一碳二羧酸可用于斑塊型銀屑病的疾病監(jiān)測與分型。Alonso等[29]采用1H-NMR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病尿液中檸檬酸鹽、丙氨酸、琥珀酸甲酯、葫蘆巴堿、肉堿、馬尿酸鹽與疾病診斷和活動期監(jiān)測密切相關(guān)。

4 銀屑病方證藥效代謝組學研究

從代謝組學層面揭示與銀屑病病證密切相關(guān)的重要代謝物信息，并通過證候特異性代謝物分析關(guān)鍵代謝通路的作用，構(gòu)建病證相關(guān)的代謝網(wǎng)絡(luò)，進而從血液、尿液、細胞模型等層面探討中藥復方治療的多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的綜合效應(yīng)機制，成為近年來銀屑病方證藥效研究方向的突破口之一。

劉衛(wèi)紅等[20]采用代謝組學方法發(fā)現(xiàn)涼血解毒湯治療血熱證型銀屑病后血漿VLDL、LDL、不飽和脂肪酸及葡萄糖含量均有所下降，提示該方藥可有效雙向調(diào)節(jié)糖脂類代謝異常，使失常的代謝網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)正向修復趨勢。陳維文[22]基于代謝組學技術(shù)研究從血論治系列方藥治療血熱證型尋常型銀屑病，藥物干預前后，顯著下調(diào)的可的松、苯基乳酸、MG等8種代謝物出現(xiàn)回升，顯著上調(diào)的L-尿膽原、創(chuàng)傷酸、16-羥基十六酸、4-羥基丁酸等10種代謝物趨于下降，提示該方藥可能參與了類固醇激素生物合成代謝、卟啉和葉綠素代謝、碳代謝等途徑的病理修復進而發(fā)揮臨床療效。王雪林[30]采用1HNMR代謝組學方法，觀察銀屑1號方治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)血清VLDL/LDL、脂肪酸、乳酸、纈氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖等含量下降，從代謝層面闡釋了該方對糖脂及蛋白生成和代謝具有調(diào)節(jié)作用。在研究銀屑靈治療尋常型銀屑病作用機制方面，何源[31]運用UPLC/Q-TOFMS代謝組學方法發(fā)現(xiàn)，其對患者血清三酰甘油、磷脂等脂類代謝途徑起到調(diào)節(jié)作用，鄧靜文[23]采用銀屑靈優(yōu)化方干預尋常型銀屑病血瘀證，發(fā)現(xiàn)其尿液中4-羥丁酸等差異性代謝產(chǎn)物明顯下降并趨于正常。曲善忠[32]采用銀屑1號復方治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)尿液中還原尿睪酮、腐胺等降低，而肌酸、氧化三甲胺、二甲基甘氨酸、三磷酸甘油酸、乳酸等指標升高，提示該方可調(diào)節(jié)尋常型銀屑病患者糖脂類代謝網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮臨床療效。從細胞模型代謝層面，查旭山等[33]采用NMR代謝組學方法研究銀屑1號方干預后對HaCaT細胞增殖有關(guān)差異性代謝物的影響，發(fā)現(xiàn)羥基苯乙酸、膽固醇、脫氧次黃苷等含量降低，而甘油磷酸膽堿、碘化酪氨酸、7-去氫膽固醇、醛固酮等含量升高。于靖洋[34]采用1HNMR方法分析含清熱涼血中藥血清干預T淋巴細胞前后代謝譜圖變化，結(jié)果顯示左旋肉堿、膽固醇、脫氧次黃苷、脫氧尿苷、碘化酪氨酸、3-羥基丁酸、醛固酮降低，而羥基苯乙酸、腺嘌呤核苷含量增高，從細胞代謝層面為中藥復方調(diào)節(jié)銀屑病糖脂類代謝提供了實驗依據(jù)。

5 銀屑病中醫(yī)證治研究前景與思路

近年來基于代謝層面開展的銀屑病病證基礎(chǔ)及方藥機制研究雖然取得了一定進展，但當前銀屑病中醫(yī)證治基礎(chǔ)研究仍然存在以下問題：銀屑病中醫(yī)辨證分型仍缺乏統(tǒng)一標準，證候的科學內(nèi)涵及形成機制與演化規(guī)律研究進展緩慢；銀屑病中藥治療有效方藥雖多，但其臨床療效的可重復性仍成為難題，其方藥效應(yīng)研究仍停留在代謝物指標的檢測與分析階段，其代謝途徑及代謝網(wǎng)絡(luò)的深層次研究有待進一步拓展，復方評價指標體系的創(chuàng)立仍未取得突破。因此，筆者提出基于代謝組學技術(shù)銀屑病中醫(yī)證治基礎(chǔ)研究可開展逐層、循序、遞進的研究思路。①基于血熱證、血瘀證、血燥證等臨床證候分層因素，開展皮損、血液、尿液、唾液、糞便等不同層次及不同證型的病證代謝標志物篩選研究；②開展銀屑病證候演變過程中關(guān)鍵節(jié)點的代謝生物標志物轉(zhuǎn)移和類別動態(tài)變化研究，從而明確其證候演變規(guī)律，通過分析治療前后證候特異性代謝標志物動態(tài)變化，揭示藥物干預機制；③挖掘銀屑病證候代謝標志物與相關(guān)代謝通路之間的關(guān)聯(lián)性，從而為其證候形成機制和藥物作用靶點提供重要線索；④基于代謝生物標志物，采用KEGG、MetPA等技術(shù)，構(gòu)建銀屑病病證生物代謝網(wǎng)絡(luò)，并采用ROC曲線及“以方測證”確證代謝生物標志物，從而優(yōu)化銀屑病病證生物代謝網(wǎng)絡(luò)；⑤采用SMPD技術(shù)構(gòu)建銀屑病病證代謝表型譜，并進行病證生物標志物生物學意義詮釋，進而闡明銀屑病病證臨床癥狀發(fā)生發(fā)展機制；⑥基于銀屑病病證生物標志物，結(jié)合病因病機理論及病理機制，構(gòu)建并確證病證結(jié)合的動物模型，用于評價臨床藥物的整體療效；基于確切的療效，分析方劑體內(nèi)成分的顯效形式，將病證生物標志物與方劑顯效成分相關(guān)聯(lián)，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，進而創(chuàng)建創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺，開展中藥新藥設(shè)計及創(chuàng)制研究；⑦基于構(gòu)建的銀屑病代謝網(wǎng)絡(luò)，通過動態(tài)跟蹤所獲得生物標記物的變化情況，從腸道微生物、腸道菌群-宿主共代謝及代謝表型網(wǎng)絡(luò)角度，揭示中藥效驗復方或制劑調(diào)節(jié)腸道菌群狀態(tài)影響腸道菌群-宿主共代謝發(fā)揮治療作用的效應(yīng)機制；⑧開展銀屑病多組學綜合研究，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組學等多組學研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)闡釋銀屑病病證的發(fā)生發(fā)展機制，為銀屑病病證早期與復發(fā)診斷、預后評測、靶向治療提供精準的診斷體系和藥物靶標。

6 小結(jié)及展望

代謝組學以其全局性的視角，對機體生理病理的把握更加全面，其在銀屑病中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)、證型微觀辨別、證候演變規(guī)律、方證對應(yīng)基礎(chǔ)、復方效應(yīng)評價等方面已取得了一定的進展。然代謝組學仍然存在其本身的局限性[9]，代謝過程動態(tài)變化的不確定性、代謝產(chǎn)物多因素干擾的特點，使不同團隊代謝數(shù)據(jù)可重復性不高等問題依然存在；代謝通路和網(wǎng)絡(luò)分析雖提供了重要的生物學信息，但相關(guān)證據(jù)的臨床實用性仍需要進一步探究。

隨著代謝組學和生物信息學技術(shù)的快速發(fā)展，在銀屑病中醫(yī)證治基礎(chǔ)研究領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用空間。多中心、大樣本、全層面、動態(tài)的代謝組學研究將為證候標志物研究提供堅實可靠的實驗依據(jù)；結(jié)合多種分析技術(shù)進行代謝組學研究，結(jié)合其他組學技術(shù)全面綜合分析有望拓展中藥復方治療疾病的效應(yīng)機制的研究空間；臨床病例與病證動物模型相結(jié)合進行體內(nèi)外功能確證，為藥物新靶標的發(fā)現(xiàn)及新藥研發(fā)提供了可行的途徑；代謝標志物運用于臨床診斷與藥物療效評價，有利于完善臨床特異、普適的疾病早期診斷和預測復發(fā)的指標體系，實現(xiàn)對本病進行早期診斷和復發(fā)預警，并給予精準治療，最終實現(xiàn)產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景和社會經(jīng)濟價值。

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[33] 查旭山,王鍵旋,齊慶,等.中藥復方銀屑1號對HaCaT細胞影響的代謝組學分析[J].湖南中醫(yī)藥大學學報,2013,33(9)：36-40.

[34] 于靖洋.清熱涼血法治療尋常型銀屑病療效觀察及對T細胞影響的代謝組學研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學,2014.

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Syndrome Therapy for Psoriasis Based on Metabolomics

TANG Xueyong1,2, LI Xin3, YANG Zhibo2, DIAO Qingchun1

Psoriasis is one of the common chronic relapsing refractory skin diseases in clinic. The interpretation of the connotation of TCM syndromes and the research on the mechanism of prescriptions have always been the focus of basic research on psoriasis. Metabolomics has been widely used in many fields of research in recent years, such as TCM syndromes, formulas evaluation, pharmacodynamic basis, toxicology, acupuncture and moxibustion effect, etc. This article reviewed recent progress in basic research on psoriasis based on metabolomics technology in recent years, summarized and looked forward to the current problems in psoriasis syndrome and metabolomics research, with a view to providing reference ideas for further in-depth research on the precise diagnosis of psoriasis TCM syndromes, the evolution of TCM syndromes, formulas evaluation and pharmacodynamic material basis.

psoriasis; metabolomics; TCM syndromes; formulas evaluation; pharmacodynamic material basis; review

R2-05；R275.986.3

A

1005-5304(2020)09-0136-05

10.3969/j.issn.1005-5304.202001088

國家自然科學基金（81704091）；中國博士后科學基金（2019M653348）；重慶市自然科學基金面上項目（cstc2019jcyj-msxmX0757）

刁慶春，E-mail：qchdiao@vip.sina.com

（2020-01-06）

（2020-01-16；編輯：華強）