利奈唑胺治療廣泛耐藥肺結(jié)核療效分析

王穎 蔡春葵 許巖 孫詩(shī)學(xué) 李剛 顧曉峰 于洋

耐多藥肺結(jié)核尤其是廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)由于存在治療方案制定困難，治療費(fèi)用昂貴，治療周期長(zhǎng)，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率高等問題，日益成為主要的醫(yī)療難題之一[1-2]。利奈唑胺是一種能夠在轉(zhuǎn)錄早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的藥品[3]，目前已經(jīng)被WHO[4]列為耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病A組治療藥品，除非存在藥品禁忌，否則所有耐多藥及廣泛耐藥抗結(jié)核治療方案中都應(yīng)該包含利奈唑胺。

大連市結(jié)核病醫(yī)院自2012年7月開始首次對(duì)1例XDR-PTB患者采用含利奈唑胺的化療方案進(jìn)行治療后，先后為多例患者采用含利奈唑胺的化療方案進(jìn)行治療，通過觀察比較這些患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，為臨床XDR-PTB患者的治療提供參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

搜集2012年7月至2019年12月大連市結(jié)核病醫(yī)院收治的納入大連市耐藥結(jié)核病防控項(xiàng)目的65例XDR-PTB患者的臨床資料。根據(jù)患者用藥史及個(gè)體化治療方案中是否包含利奈唑胺分為對(duì)照組(進(jìn)行常規(guī)化療，方案中未采用利奈唑胺；31例)和觀察組(采用利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)化療；34例)。其中，男44例，女21例；年齡19～72歲；中位年齡為52歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性；胸部CT檢查證實(shí)存在肺結(jié)核；藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果顯示，對(duì)異煙肼、利福平同時(shí)耐藥，同時(shí)還對(duì)任意一種氟喹諾酮類及氨基糖苷類注射類藥品耐藥，確診為XDR-PTB；患者意識(shí)清晰；自愿配合治療，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他肺部疾病者；存在其他系統(tǒng)及組織嚴(yán)重病變者；對(duì)利奈唑胺過敏或禁忌者；妊娠及哺乳期婦女；中途退出研究或失訪者；存在其他感染性疾病、嚴(yán)重免疫缺陷疾病、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療者；治療配合度較差者。

兩組患者一般資料比較：對(duì)照組患者19～72歲，平均(56.0±4.2歲)；男11例，女20例。觀察組患者23～65歲，平均(48.0±3.7歲)；男9例，女25例。兩組患者年齡和性別的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.816，P=0.510；χ2=0.554，P=0.455)。

二、治療方法

兩組患者根據(jù)用藥史及藥敏試驗(yàn)結(jié)果采用個(gè)體化治療方案。根據(jù)WHO[5]《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2008年緊急修訂版)》中推薦的XDR-PTB治療方案：12Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr“Amx-Clv”-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr“Amx-Clv”-Z(Cm：卷曲霉素；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對(duì)氨基水楊酸；Cs：環(huán)絲氨酸；Clr：克拉霉素；Amx-Clv：阿莫西林-克拉維酸；Z：吡嗪酰胺)。對(duì)照組根據(jù)每例患者的肝腎功能及血常規(guī)等化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用上述藥品組成合理的個(gè)體化治療方案，觀察組在對(duì)照組方案的基礎(chǔ)上加用利奈唑胺治療。利奈唑胺的用法為600 mg/次，1次/d，口服；療程為24～30個(gè)月。

三、隨訪觀察

治療開始后1個(gè)月每周監(jiān)測(cè)患者痰結(jié)核分枝桿菌涂片、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血四項(xiàng)、視力。此后每月進(jìn)行一次心電圖、痰結(jié)核分枝桿菌涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血四項(xiàng)、視力復(fù)查。每2～3個(gè)月行胸部X線攝影(簡(jiǎn)稱“胸片”)復(fù)查。治療結(jié)束后分析兩組患者的臨床治療效果和不良反應(yīng)。

四、療效評(píng)定

記錄患者痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果、胸片顯示的病變轉(zhuǎn)歸，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)編寫的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[6]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。

痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)：以連續(xù)2個(gè)月痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為痰菌陰轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。

胸片判斷病變轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn)：(1)病灶顯著吸收指病灶吸收≥1/2原病灶；吸收指病灶吸收<1/2原病灶；不變指病灶無明顯變化；惡化指病灶擴(kuò)大或播散。(2)空洞閉合指空洞完全閉合；空洞縮小指空洞直徑較原空洞直徑減??；空洞不變指空洞直徑與原空洞直徑一致；空洞擴(kuò)大指空洞直徑較原空洞直徑擴(kuò)大。

癥狀改善：咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、乏力、盜汗、發(fā)熱等癥狀明顯改善。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“率(%)”或“構(gòu)成比(%)”表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況

對(duì)照組患者治療6、12個(gè)月及療程結(jié)束時(shí)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為16.1%、35.5%和32.3%，均明顯低于觀察組(分別為47.1%、67.6%和61.8%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表1。

二、胸片病變轉(zhuǎn)歸情況

治療結(jié)束后，對(duì)照組41.9%的患者病灶顯著吸收、吸收或不變，58.1%的患者病灶惡化；觀察組73.5%的患者病灶顯著吸收、吸收或不變，26.5%的患者病灶惡化；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束后，對(duì)照組32.3%的患者空洞閉合，明顯低于觀察組的61.8%；觀察組79.4%的患者癥狀改善，明顯高于對(duì)照組的51.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者在治療過程中，均出現(xiàn)不同程度的藥品不良反應(yīng)。與對(duì)照組相比，觀察組29.4%的患者出現(xiàn)下肢麻木，23.5%出現(xiàn)視力下降，11.8%出現(xiàn)貧血，均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表3。

發(fā)生白細(xì)胞減少的患者，觀察組有8例，其中5例給予升白細(xì)胞治療后白細(xì)胞水平恢復(fù)正常；2例升白細(xì)胞治療后未見改善，將利奈唑胺劑量減半后好轉(zhuǎn)；1例停藥后白細(xì)胞水平恢復(fù)正常。對(duì)照組5例白細(xì)胞減少患者給予升白細(xì)胞治療后好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)血小板減少的患者，觀察組有5例，4例在利奈唑胺劑量減半后逐漸好轉(zhuǎn)；1例停止用藥，并輸注血小板治療；對(duì)照組有2例出現(xiàn)血小板減少，調(diào)整治療方案后好轉(zhuǎn)。觀察組因利奈唑胺導(dǎo)致貧血者4例，但均較輕微，未行特殊處理。出現(xiàn)雙下肢麻木者10例，患者麻木逐漸加重，由足尖向上進(jìn)展；初期給予甲鈷胺口服對(duì)癥治療，囑患者注意保暖，按摩足部促進(jìn)血液循環(huán)，患者癥狀減輕，未停藥及減少用藥劑量。出現(xiàn)視力下降8例，遂囑患者查眼底排除其他眼??；考慮為利奈唑胺所致，故將利奈唑胺減量至300 mg/次，1次/d口服；2例減量后視力有所恢復(fù)，6例因繼續(xù)進(jìn)展而停用利奈唑胺，停藥后視力恢復(fù)。

表1 兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表2 兩組患者肺部病灶及癥狀治療后改變情況

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

討 論

一、利奈唑胺的療效

關(guān)于利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核和XDR-PTB療效評(píng)價(jià)的研究很多。作為WHO[4]推薦的A組核心藥品之一，利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核和XDR-PTB 的效果明確；但幾乎所有研究均存在證據(jù)質(zhì)量不高，缺乏最佳劑量及療程等相關(guān)數(shù)據(jù)的問題[7]。筆者的研究采用了600 mg/d的折中劑量，通過與對(duì)照組比較，已明確證實(shí)該劑量對(duì)于大部分XDR-PTB患者具有明確的療效。同時(shí)也注意到在觀察組中，仍有9例(26.5%)患者出現(xiàn)病灶惡化。

Wasserman等[8]在2019年開展的一項(xiàng)包含39例患者的利奈唑胺治療失敗的研究中發(fā)現(xiàn)，通過基因檢測(cè)，13例(33.3%)患者在治療22個(gè)月后出現(xiàn)利奈唑胺耐藥。筆者的研究也發(fā)現(xiàn)，包含利奈唑胺的觀察組患者中有9例治療惡化，盡管沒有進(jìn)行基因檢測(cè)，但根據(jù)Wasserman等[8]的研究，不排除已經(jīng)產(chǎn)生對(duì)利奈唑胺耐藥的可能。因此，當(dāng)使用利奈唑胺治療6個(gè)月仍未見好轉(zhuǎn)時(shí)，有必要進(jìn)行利奈唑胺的藥敏試驗(yàn)，以避免無效治療及承受更多的藥品不良反應(yīng)。

觀察組在治療12個(gè)月至治療結(jié)束前有2例患者出現(xiàn)痰菌復(fù)陽(yáng)，導(dǎo)致治療失敗，考慮與患者血糖控制欠佳及依從性差，未規(guī)律服藥有關(guān)。提示對(duì)于糖尿病患者，還要加強(qiáng)對(duì)患者血糖的控制及對(duì)患者的服藥督導(dǎo)。

二、利奈唑胺的不良反應(yīng)

有研究提示，利奈唑胺存在各種不良反應(yīng)，包括神經(jīng)病變、骨髓抑制等[7]。筆者的研究與文獻(xiàn)報(bào)道相似，同樣發(fā)現(xiàn)患者在治療過程中出現(xiàn)下肢麻木、視力下降、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等不良反應(yīng)。但除了極少數(shù)患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)停用利奈唑胺外，絕大多數(shù)患者經(jīng)營(yíng)養(yǎng)周圍神經(jīng)及升白細(xì)胞等對(duì)癥處理后能夠持續(xù)治療，且停用利奈唑胺的患者經(jīng)過一段時(shí)間后均有不同程度的恢復(fù)。因此，雖然利奈唑胺存在各種不良反應(yīng)，但在臨床應(yīng)用的過程中，只要密切監(jiān)測(cè)，根據(jù)不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥，能夠避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成不可逆性損傷。

本研究存在如下不足。(1)因XDR-PTB患者例數(shù)在耐藥肺結(jié)核中占比較少，且大連市結(jié)核病醫(yī)院XDR-PTB樣本量相對(duì)較小，可能對(duì)于研究結(jié)論有一定影響。(2)由于樣本量小，未對(duì)患者進(jìn)行不同劑量的分類研究比較，無法確定最佳劑量。(3)沒有對(duì)治療失敗的患者進(jìn)行臨床分離株的對(duì)利奈唑胺耐藥的基因突變檢測(cè)，無法確定治療失敗是否與對(duì)利奈唑胺耐藥相關(guān)。(4)使用卷曲霉素注射劑的患者應(yīng)定期檢測(cè)聽力，使用利奈唑胺的患者應(yīng)定期檢測(cè)視力。因我院無電測(cè)聽檢查設(shè)備和眼科門診，故未對(duì)患者進(jìn)行聽力和視力監(jiān)測(cè)，患者視力、聽力出現(xiàn)異常后，均囑患者到綜合醫(yī)院耳鼻喉科及眼科進(jìn)行詳查。

綜上，利奈唑胺對(duì)于治療XDR-PTB患者具有明確療效，雖然不良反應(yīng)較多，但仍相對(duì)可控，對(duì)于XDR-PTB患者的治療具有重要意義。