新型冠狀病毒肺炎患者肺部CT病變質(zhì)量及外周血淋巴細胞計數(shù)的動態(tài)演變分析

沈聰 焦磊 白璐 張毅力 郭佑民

新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)自從2019年12月份發(fā)現(xiàn)以來，迅速波及世界上幾乎每一個國家和地區(qū)[1]。目前確診患者超過2000萬例，死亡患者達73萬例[2]。CT作為主要的影像學檢查手段，在新冠肺炎患者的病變檢出[3]、輔助確診[4-5]、病情嚴重程度評估[6]、鑒別診斷[7]、隨診復查[8]及預后預測[9]中有很重要的作用。多個研究結(jié)果表明，早期淋巴細胞計數(shù)的下降，與病情進展快速[10]及患者的病情嚴重程度[11]相關。目前多數(shù)研究對病程的分期以CT表現(xiàn)為主[8, 12]，而淋巴細胞計數(shù)在整個病程中也具有特征性及規(guī)律性改變。

現(xiàn)回顧性收集部分省內(nèi)新冠肺炎患者，收集其初診、復查及隨訪的CT圖像資料及血常規(guī)檢查中的淋巴細胞計數(shù)，以發(fā)病初始癥狀為起始日，繪制其完整的動態(tài)演變規(guī)律，了解CT表現(xiàn)和淋巴細胞計數(shù)在病程中變化的一致性與不一致性。

資料和方法

一、一般資料

西安交通大學倫理委員會批準了本研究(KYLLSL-2020-032)，患者知情同意書同時被批準予以豁免。

回顧性收集2019年1月28日至2020年4月11日在我院經(jīng)核酸檢測確診為新冠肺炎的患者21例。

納入標準：(1)經(jīng)過核酸檢測確診為新冠肺炎；(2)經(jīng)臨床治療符合出院標準后出院的患者；(3)首診行胸部CT檢查并有多次CT隨診復查的患者；(4)首診行淋巴細胞計數(shù)檢查并經(jīng)多次復查。

排除標準：(1)死亡患者1例；(2)重癥患者3例，其中1例入院時為普通型，住院第11天被重新評估為重癥患者，按重癥患者對待，排除于本研究之外。

根據(jù)納入與排除標準最后納入本研究共17例，男9例，女8例，平均年齡(42.64±13.82)歲。CT檢查共110次，每例患者行CT檢查的中位數(shù)為6次(3～12次)。淋巴細胞計數(shù)檢查共145次，每例患者行淋巴細胞檢查的中位數(shù)為8次(2～18次)。

收集所有患者臨床一般資料，包括年齡、性別、流行病學史、癥狀、體征、發(fā)病時間、核酸檢測陰轉(zhuǎn)時間及住院天數(shù)，同時收集每一例患者的多次CT檢查圖像，并收集每一例患者的多次淋巴細胞計數(shù)結(jié)果。

二、CT檢查方法

所有患者均采用GE公司Optima 680掃描儀，患者取仰臥位，深吸氣末屏氣從肺尖至肺底進行胸部CT掃描，掃描野35 cm×35 cm，掃描層厚5 mm，層距5 mm，管電壓120 kVp，管電流60 mAs，重建層厚1.25 mm，矩陣512×512。

三、CT定量檢測及病變質(zhì)量的計算

所有圖像采集完成經(jīng)重建后傳送至“數(shù)字肺”自動定量測量平臺進行分析。首先使用閾值法、肺邊界自適應法得到肺部邊界，采用幾何方法得到肺裂、肺葉分割結(jié)果。肺葉分割不滿意的地方，允許手動修改。然后采用移動立方體算法、Laplacian 平滑算法和閾值設定得到血管和支氣管。在肺部區(qū)域去除支氣管和肺血管后，最后使用區(qū)域生長法和閾值法提取病變區(qū)域[13]，如圖1～3所示。

分割出的病灶，經(jīng)2名高年資胸部影像科醫(yī)師讀片后，對于軟件分割的假陽性區(qū)域(主要在心臟跳動導致的心臟邊緣部分容積效應、由墜積效應導致的胸膜下弧形高密度影)進行手動擦除；對于軟件分割的假陰性區(qū)域(主要是病變內(nèi)部分密度較實>200 HU 的區(qū)域)進行手動添加。

圖1～3 新型冠狀病毒肺炎患者病變CT圖像的自動分割。圖1為CT原始軸面圖像；圖2為病變自動分割CT圖像；圖3為病變自動分割三維顯示CT圖像

病變分割確認完畢后，將病變的定量參數(shù)導出，包括肺炎的病灶體積(lesion volume, LeV)、病灶的平均密度(mean lesion density, MLD)。密度(Hounsfiled unit，HU)反映了組織對X射線的吸收程度，體現(xiàn)的是單位體積內(nèi)的人體組織含量。以水作為參考，水的HU=0，衰減系數(shù)大于水的為正直，小于水的為負值。肺部大部分區(qū)域密度為負值，密度與體積的乘積即一定體積內(nèi)人體組織的重量。為了便于理解，將空氣的密度全部加1000后轉(zhuǎn)為正值，得到病變質(zhì)量(lesion quality，LQ)，計算公式為：病變質(zhì)量=病灶體積×(病變平均密度+1000)/1000。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、患者的一般臨床資料

17例患者平均住院時間為(20.77±5.26) d；16例(94.1%)有發(fā)熱，13例 (76.5%)有咳嗽，9例 (52.9%)有乏力，14例 (82.3%)有胸悶。既往病史中，4 例(23.5%)有高血壓，3例 (17.6%)有糖尿病。

二、動態(tài)演變分析

(一)CT定量動態(tài)演變

每一例患者從發(fā)病第一天(即出現(xiàn)第一個癥狀)起，通過自動化分割得到每次CT檢查的病變質(zhì)量，并將該數(shù)值標準化至[0,1]的區(qū)間內(nèi)，按病程繪制出每一例患者病變質(zhì)量變化的點線圖，見圖4。

圖4 每一例本組患者標準化病變質(zhì)量值隨病程進展的變化圖

(二)淋巴細胞計數(shù)動態(tài)演變

同上，將淋巴細胞計數(shù)標準化至[0,1]的區(qū)間內(nèi)，按病程繪制出每一例患者淋巴細胞計數(shù)的點線圖，見圖5。

圖5 每一例本組患者標準化淋巴細胞計數(shù)值隨病程進展的變化圖

圖6 標準化淋巴細胞計數(shù)值及病變質(zhì)量值的變化擬合曲線

(三)病變質(zhì)量與淋巴細胞計數(shù)的相關性分析

使用移動加權平均法擬合曲線，得到病變質(zhì)量和淋巴細胞計數(shù)的總體變化曲線；通過計算可知，病變達到最大的天數(shù)平均為(9.589±3.203) d(第5～16天)，淋巴細胞計數(shù)最低的天數(shù)為(5.294±3.820) d(第1～12天)，二者差異有統(tǒng)計學意義(t=7.170，P<0.05)，淋巴細胞計數(shù)最高的天數(shù)為(22.760±11.809) d(第8～46天)，見圖6。

在病程的第1～5天，病變進展快速，淋巴細胞計數(shù)下降，病變質(zhì)量快速上升；第6～10天，病變進展減慢，淋巴細胞計數(shù)開始恢復，病變質(zhì)量減慢上升速度；第11～22天，淋巴細胞計數(shù)持續(xù)上升至正常水平，病變質(zhì)量快速下降，二者呈明顯的負相關(r=-0.764,P=0.002)，見表1；病程超過22 d，淋巴細胞計數(shù)接近或維持正常水平，病變質(zhì)量維持較低水平。由此可將整個病程分為快速進展期、減緩進展期或恢復前期、病變快速恢復期、纖維形成期。

表1 不同時期病變質(zhì)量與淋巴細胞計數(shù)的相關性

討 論

本研究通過回顧性收集新冠肺炎患者的CT復查資料及淋巴細胞計數(shù)資料，動態(tài)繪制了整個病程中病灶的消長情況及淋巴細胞計數(shù)的動態(tài)變化。根據(jù)曲線擬合結(jié)果，將病程分為4期：第一期為起病后第1～5天，這段時間淋巴細胞計數(shù)下降、病變范圍快速擴大；第二期在起病后第6～10天，病變進展減慢，淋巴細胞計數(shù)開始上升，病變范圍繼續(xù)擴大，直至最大程度；第三期在起病后第11～22天，病變快速消散，淋巴細胞計數(shù)明顯上升，直至最高，病變范圍開始快速下降，僅在這一期發(fā)現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)與病變質(zhì)量呈明顯的負相關(r=-0.764，P=0.002)；第四期在起病的22 d之后，病變恢復減慢，肺內(nèi)僅殘余少許纖維性病變，并緩慢吸收至完全消散。

分期依據(jù)不同則結(jié)果不同。既往學者根據(jù)影像學表現(xiàn)中病變的范圍和進展快慢，將病程分為早期、進展期和恢復期[14-16]，易于被影像科醫(yī)師所接受。此次新冠肺炎由于其特異性的CT表現(xiàn)，也有學者根據(jù)CT表現(xiàn)特點[8]，將新冠肺炎患者的病程分為4期：Ⅰ期(0～4 d)以磨玻璃狀影為主，Ⅱ期(5～8 d)以鋪路石征為主，Ⅲ期(9～13 d)以實變?yōu)橹鳎羝?>14 d)以實變消散為主。而本研究中又加入了淋巴細胞計數(shù)的動態(tài)變化情況作為分期依據(jù)，結(jié)合計算機定量技術測量病變范圍，將病程分為4期。

影像學作為病毒負荷量的一種表象，與臨床癥狀及實驗室檢查出現(xiàn)異常的時間可不一致。病毒負荷的相關研究表明[17]，起病第4天，病毒復制就達到高峰。尸檢病理研究表明，初始癥狀出現(xiàn)后的6 d，有81%的新冠肺炎患者有淋巴細胞計數(shù)降低[18]。而影像學表現(xiàn)的高峰一般在9～10 d左右[12,14]。既往研究也表明，首次入院的淋巴細胞計數(shù)與影像學表現(xiàn)范圍呈中度或低度相關[19]，可能與二者的變化趨勢在時間上具有不匹配性有關。而大多數(shù)研究表明，早期淋巴細胞計數(shù)降低可能與預后的關系更大[10]。

本研究的局限性：(1)患者例數(shù)較少。(2)研究結(jié)果及結(jié)論僅適用于新冠肺炎的普通型患者，重癥患者由于年齡大、并發(fā)基礎疾病較多、免疫狀態(tài)差或者糖皮質(zhì)激素的應用，而導致病程延長，不適用于該病程的劃分。

總之，本研究通過對淋巴細胞計數(shù)和CT圖像的動態(tài)分析，新冠肺炎患者淋巴細胞計數(shù)降低早于CT掃描顯示病變達到最大化的時間，并結(jié)合二者，將病程分為快速進展期、緩慢進展期或恢復前期、快速恢復期和纖維形成期，可以輔助臨床判斷病情進展。