中成藥歐盟注冊分析

張鈺 沙康 吳正紅 祁小樂

摘要?自2004年起，歐盟和美國分別發(fā)布了《傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》和《植物藥產(chǎn)品指南》，掀起了中藥的新篇章，西方發(fā)達(dá)國家第一次在法律層面上認(rèn)可中藥作為藥品的地位，現(xiàn)通過對歐盟植物藥注冊法規(guī)法律的探討以及注冊成功案例的分析，為我國中成藥國際化注冊提供一定參考。

關(guān)鍵詞?中成藥;歐盟;出口;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);植物藥專論;注冊;政策法規(guī);技術(shù)性貿(mào)易壁壘

Abstract?Since 2004，the European Union and the United States have separately issued the Directive on Registration Procedures of Traditional Botanical and Guidance for Botanical Drug Products，setting off a new chapter in Chinese medicine.For the first time in the Western developed countries，the status of Chinese medicine as a drug is recognized at the legal level.This paper provides a reference for the international registration of Chinese patent medicine through the discussion of EU botanical registration laws and regulations and the analysis of successful registration cases.

Keywords?Chinese patent medicine; EU; Export; Quality standard; Botanical monograph; Registration; Policies and regulations; Technical trade barriers

中圖分類號：R282文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.030

中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，無論在古代還是在現(xiàn)代社會，對人們的健康生活產(chǎn)生了重大影響，可以說中醫(yī)藥在我國具有不可替代的地位。在現(xiàn)代國際市場中，中藥的貿(mào)易額已逾600億美元，且仍以每年10%的速率增長[1]。但是在龐大的中藥市場中，我國僅占有不到20%的份額[2]。

歐洲作為全球最大的植物藥市場之一。見圖1。每年銷售額約占全球銷售額的45%[3-5]，有著700多年的植物藥應(yīng)用歷史的歐洲是西方最成熟的植物藥市場[6]，因此，歐洲也成為我國第二大中藥出口方向[7]。但長久以來，我國中藥產(chǎn)品不被歐洲藥品市場所認(rèn)可，僅以膳食補充劑、食品、化妝品等形式在歐洲市場流通，附加值較低[8-9]。植物藥產(chǎn)品沒有像化學(xué)藥物一樣有著嚴(yán)格的市場準(zhǔn)入和監(jiān)管力度，其安全性受到質(zhì)疑，因此，2004年歐盟頒布了《歐洲傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》（即2004/24/EC法令），第一次從法律層面上承認(rèn)了植物藥的藥品身份，闡述了植物藥的定義，對植物藥注冊程序、申報材料、審批程序作出了詳細(xì)的規(guī)定[5，8-9]。

這為我國中藥進(jìn)入歐洲市場提供了機(jī)遇，大大改變了以前中藥作為食品、保健品、膳食補充劑等尷尬的境遇，也為世界對我國傳統(tǒng)中藥的重新認(rèn)識起到積極的作用。機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存，法令的頒布也帶來了更為嚴(yán)格的監(jiān)管，在國內(nèi)能夠滿足注冊要求的中成藥在歐盟市場卻屢屢碰壁，如表1所示，在2011—016年中成藥出口歐洲的出口額逐年下降，中成藥占比也是逐年下降，我國中藥出口產(chǎn)業(yè)迎來低谷期[9-10]。值得欣慰的是，中藥出口貿(mào)易結(jié)構(gòu)逐漸優(yōu)化，從低附加值的中藥材及飲片逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楦郊又递^高的中藥提取物，但中藥的嚴(yán)峻形勢不容小覷。因此，我們分別從歐盟的藥品政策法規(guī)制度、中藥注冊失敗原因解析、成功注冊經(jīng)驗總結(jié)以及應(yīng)該采取的措施這4個方面來進(jìn)行詳細(xì)闡述，從而發(fā)現(xiàn)中藥全球化面臨的問題以及中成藥國際化的突破口。

1?歐盟的植物藥政策法規(guī)制度

1.1?歐盟的植物藥注冊法規(guī)?歐盟的藥品法規(guī)是由各成員國的法規(guī)制度和歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）組成。從1965年的第一部藥品監(jiān)管法令65/65/EEC開始，一直到2004年前后頒布了多項法令來規(guī)范和完善歐盟的藥品管理法規(guī)，但這些法規(guī)主要針對的都是化學(xué)藥品[12]。在2004年4月頒布的2004/24/EC法令[13]，第一次從法律層面上承認(rèn)了植物藥的藥品身份。

歐盟藥品法（2001/83/EC法令）及其補充修正案（2004/24/EC法令）將植物藥分為3類，分別是新植物藥、固有應(yīng)用植物藥以及傳統(tǒng)植物藥。其中新植物藥申請資料最全，申請難度最高，門檻最低。而傳統(tǒng)植物藥申請難度最低，但是門檻最高，超過30年的應(yīng)用歷史，且在歐盟應(yīng)用的時間超15年，必須為口服、外用或吸入制劑，才可進(jìn)行簡化注冊申請。而固有應(yīng)用植物藥則是難度和門檻均適中的一類：在歐洲有超過10年的應(yīng)用歷史，部分申請資料可用相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行代替[13-14]。

1.2?歐盟的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)?歐洲藥品評價局（European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA）是EMA的前身，從1995年開始對人用藥和獸用藥進(jìn)行監(jiān)管，主要職責(zé)是評價及監(jiān)管人用及獸用藥品的安全性和有效性，保護(hù)民眾和動物的生命健康[15]。

歐洲質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care，EDQM）是重要的監(jiān)管部門，其主要負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂、標(biāo)準(zhǔn)品的制備和歐洲藥典適用性證書的批準(zhǔn)等[5，11，15]。

2004年9月植物藥藥品委員會（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）的成立體現(xiàn)了歐盟在不斷加強對植物藥審批及監(jiān)管程序。

1.3?歐盟植物藥專論?為了促進(jìn)歐盟地區(qū)植物藥藥品領(lǐng)域技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，HMPC建立了植物藥專論（Community Herbal Monograph，CHM），并為成員國內(nèi)部植物藥藥品審評標(biāo)準(zhǔn)提供參考[11，16]。其內(nèi)容主要包含對植物藥物質(zhì)及其制劑有效性和安全性數(shù)據(jù)的科學(xué)見解，同時提供含有特定植物藥物質(zhì)或制劑的藥物的所有信息：功能用途;適用人群;不良反應(yīng)及藥物相互作用的安全數(shù)據(jù)[17]。

同時，HMPC也會對某些植物藥發(fā)布公開聲明（PS），即認(rèn)為這些植物藥不滿足建立專論的條件。《中華人民共和國藥典》（2015版）中收錄了當(dāng)歸、丁香、白屈菜、積雪草這幾種植物藥[18]，但是這些植物藥已被HMPC發(fā)布PS，因此，在歐盟注冊中成藥時，要注意避開含這幾種植物藥的處方[14，17]。

除了CHM外，還有歐盟植物藥目錄（European Union List Entries）來補充植物藥物質(zhì)的傳統(tǒng)應(yīng)用植物藥專論，但與CHM不同的是，歐盟植物藥目錄具備法律效應(yīng)。因此其可以被傳統(tǒng)植物藥藥品注冊（Traditional Use Registration，TUR）的申請人用于代替其產(chǎn)品在安全性和傳統(tǒng)使用的證據(jù)，前提是申請人可以證明他們提供的產(chǎn)品或相關(guān)聲稱符合目錄中的信息[17]。

1.4?植物藥注冊分類?根據(jù)相關(guān)法規(guī)，歐盟的植物藥藥品注冊分為完整注冊和簡化注冊兩大類。完整注冊申請，提交的資料較為完整，需提供一系列完整的非臨床實驗數(shù)據(jù)和臨床試驗結(jié)果，來向歐盟證明其產(chǎn)品的安全有效以及質(zhì)量可控。而簡化注冊申請，需提供的申請資料簡單一些，一些非臨床及臨床數(shù)據(jù)可用有關(guān)文獻(xiàn)、專家報告或證據(jù)替代。

第1類：TUR，這類申請關(guān)鍵在于提供30年應(yīng)用歷史及15年歐盟使用歷史的證據(jù)來證明其產(chǎn)品安全有效，從而減免非臨床和臨床研究。

第2類：固有應(yīng)用注冊（Well-Established Use，WEU），醫(yī)療用途明確、療效可靠和具備安全性的植物藥產(chǎn)品可進(jìn)行申請注冊。這類申請關(guān)鍵是提供詳細(xì)的科研文獻(xiàn)來證明其在歐盟使用10年以上，從而減免非臨床和臨床研究。

第3類：獨立/混合申請（Stand Alone/Mixed Application，SA/MA），獨立和混合申請的區(qū)別就在于安全性和有效性的數(shù)據(jù)是否全部由申請人本身提供，若是一部分由文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支撐則屬于混合申請，否則為獨立申請。這類申請需要提供完整的申報資料，且一般需要進(jìn)行臨床研究，僅有部分資料可用文獻(xiàn)代替[7]。

理論上講，我國中藥企業(yè)可按照上述3種方式中的任意一種申請注冊。但我國包含安全性和有效性評價的所有內(nèi)容的科研文獻(xiàn)仍不被國際所認(rèn)可，而獨立/混合申請對于一般的中藥企業(yè)來說周期太長，難以實現(xiàn)，因此現(xiàn)階段選擇TUR申請相對更為容易，但其注冊申請門檻太高，僅有部分產(chǎn)品符合要求。

1.5?歐盟藥物注冊程序?歐盟進(jìn)行藥物注冊主要有2種方式：集中授權(quán)程序和國家授權(quán)方式。集中授權(quán)方式為集中審評程序（Centralized Procedure，CP），是指藥品通過EMA審批后，在整個歐盟地區(qū)上市銷售;國家授權(quán)方式則包含“非集中審評程序”（Decentralised Procedure，DCP）“互認(rèn)程序”（Mutual Recognition Procedure，MRP）以及“成員國審批程序”（National Procedure，NP）[13]。1）集中審評程序，針對死亡率較高的且難以根治的疾病或者是利用高科技或生物技術(shù)制備的產(chǎn)品等藥物必須采用集中審評程序。審批程序也最為完善，申請者資料遞交結(jié)束后，審評人員進(jìn)行審評并起草報告草案，解決問題后，將報告遞交至EMA，獲得最終評估報告。審評周期最長，為210 d。2）非集中審評程序，當(dāng)多個成員國收到申請者遞交的注冊申請資料，且已經(jīng)進(jìn)入審批程序的某一成員國則自動成為“參照國”，其余成員國可暫停審批，等待參照國對產(chǎn)品出具詳細(xì)評估報告后，再進(jìn)行審核?；蛴缮暾堈咧付骋怀蓡T國為參照國，其余成員國根據(jù)參照國的評估報告進(jìn)行審核。如有成員國不認(rèn)同其審批結(jié)果，可向歐洲藥品管理局的人用藥品委員會或獸用藥品委員提出仲裁。3）互認(rèn)程序，互認(rèn)程序主要分為2個步驟，首先是遞交互認(rèn)申請和成員國受理，接著是互認(rèn)審評。其主要過程是先將申請遞交給一個成員國，其成為參照國。若審評通過，參照國將報告發(fā)給所有相關(guān)國家，相關(guān)國家在90 d內(nèi)完成審核，如若同意參照國的審評意見，則頒發(fā)上市許可證。如有國家對參照國的決定有異議，可向歐洲藥品管理局的人用藥品委員會或獸用藥品委員提出仲裁。委員會對異議做出仲裁結(jié)果后，相關(guān)成員國必須執(zhí)行仲裁結(jié)果。若其未能做出仲裁結(jié)果，則移交歐盟理事會做出決定。我國在歐盟成功注冊的地奧心血康就是先在荷蘭獲得上市許可證，然后通過互認(rèn)程序在歐盟所有成員國內(nèi)進(jìn)行上市銷售[13]。見圖2。4）單一成員國審評程序，如果藥品在單一成員國進(jìn)行銷售，則只需完成此成員國審評程序，手續(xù)相對簡單，但銷售市場不大，只能獲得某一成員國的上市許可證。

2?中成藥注冊失敗原因解析

歐盟的藥品管理制度相較于我國來說還是更加嚴(yán)格，而且在歐盟，仍不承認(rèn)礦物藥和動物藥可以作為藥品的主要成分，所以說歐盟所謂的“植物藥”其實并不等于是我國的中藥，在近幾年的中藥出口額分布上來看[10-11，19-21]，我國中藥出口歐盟主要集中在植物提取物、中藥飲片等低中端附加值產(chǎn)品上，而附加值較高的中成藥出口額占?xì)W盟出口額總數(shù)的四分之一還不到，所以說進(jìn)軍歐盟市場任重而道遠(yuǎn)。自從2004年歐盟開始對植物藥進(jìn)行監(jiān)督管理后，雖給予企業(yè)長達(dá)7年的過渡期，但我國企業(yè)未能抓住時機(jī)加快推進(jìn)中藥注冊，截止到2009年，國內(nèi)并無一家中藥企業(yè)提出中藥注冊申請，錯失了中藥注冊的黃金時期[11]。此后，一些企業(yè)意識到時間的緊迫，向歐盟提交了注冊申請，卻因為達(dá)不到注冊要求被歐盟拒絕。截止到目前為止，僅有3例中成藥在歐盟成功注冊，這對于我國龐大的中成藥數(shù)目來說，無疑是相當(dāng)微小的數(shù)字，我國中藥企業(yè)在歐盟注冊上市艱難的原因，可以歸為以下幾點。

2.1?簡化注冊條件高?2004/24/EC指令規(guī)定，植物藥生產(chǎn)企業(yè)可通過簡化注冊程序進(jìn)行注冊，即申請注冊的植物藥可減免進(jìn)行臨床試驗和安全性測試，只需提供文獻(xiàn)資料證明其在使用過程中對患者無安全性隱患，且至少有30年的使用歷史，以及15年以上的歐盟使用歷史[15]。但事實上中成藥有規(guī)模地進(jìn)入歐盟市場是在20世紀(jì)90年代中后期，有的企業(yè)甚至更晚，這項條件對于企業(yè)來說是道門檻，而且有些企業(yè)的中成藥產(chǎn)品雖然是在歐盟市場上銷售了15年以上，但是在進(jìn)入歐盟市場初期，記錄較為混亂，難以證明其在歐盟已有15年的使用歷史[22]。

2.2?注冊成本高昂?中成藥處方中大多包含多種中藥，有效成分較為復(fù)雜，但2004/24/EC指令中規(guī)定必須對植物藥中的各種化學(xué)成分進(jìn)行檢測，確定中藥的成分和物質(zhì)的含量，這樣下來，一種中成藥的檢測費用可能高達(dá)40萬歐元左右，還需GMP認(rèn)證等手續(xù)費和硬件設(shè)施的投入，這樣高昂的注冊成本是許多中小企業(yè)無法承擔(dān)的[22]。

2.3?研發(fā)動力不足?一個企業(yè)發(fā)展的根本動力是研發(fā)創(chuàng)新，中國市場廣闊，能滿足大多數(shù)企業(yè)的生存需求，而且中國在歐洲的市場份額較少。因此大多企業(yè)的目光僅停留在國內(nèi)和亞洲，沒有走出去的意愿，若是進(jìn)軍國際市場，中藥產(chǎn)品大多還需進(jìn)行二次研發(fā)，且不說時間和成本問題，短期銷售難以回本，這對于中小企業(yè)是難以逾越的障礙。

2.4?政策解讀不足?國際市場的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)參與度不夠，對海外市場的醫(yī)藥法律政策研究不足，缺乏和目標(biāo)市場進(jìn)行多層次、系統(tǒng)性的交流合作機(jī)制。從2004/24/EC指令發(fā)布之后，中藥企業(yè)對此指令重視不夠，錯失黃金過渡期，隨著歐盟法規(guī)的不斷完善，造成中成藥注冊難度不斷加大。

2.5?基礎(chǔ)研究不足?歐盟植物藥注冊相較于我國還是更加嚴(yán)格，數(shù)據(jù)資料要求更加完善，我國大部分企業(yè)僅僅為了在國內(nèi)注冊上市，對中藥的研究僅限于國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)所要求的內(nèi)容，而這遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到歐盟注冊的門檻。

2.6?質(zhì)量管理不達(dá)標(biāo)?缺乏科學(xué)合理的藥材的種植、儲存等管理規(guī)范，原藥材的地產(chǎn)種植區(qū)域不清，產(chǎn)期不明，中藥質(zhì)量沒有保障。2009年，英國當(dāng)局銷毀了大批質(zhì)量不合格的中藥材;2011年“牛黃解毒片”在香港被發(fā)現(xiàn)砷元素超標(biāo);2013年國際環(huán)保組織綠色和平組織表示，在對英美等7個國家的中藥產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢測時發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)自中國的中藥材產(chǎn)品出現(xiàn)農(nóng)藥殘留現(xiàn)象。究其問題根源，還是由于中藥材種植生產(chǎn)過程不規(guī)范、農(nóng)藥殘留超標(biāo)、加工生產(chǎn)設(shè)施落后等原因，其次還受貿(mào)易技術(shù)壁壘的影響。

2.7?惡性競爭?我國中藥使用歷史悠久，中藥文化源遠(yuǎn)流長，但是這也造成了大量同名產(chǎn)品惡性競爭，部分中藥企業(yè)生產(chǎn)工藝較為落后，限制了中藥大品種的形成[2]。

3?成功經(jīng)驗

雖然有著各種各樣的壓力和困難，但可喜的是，成都地奧集團(tuán)的地奧心血康、天士力的丹參膠囊以及廣州香雪制藥的板藍(lán)根顆粒分別于2012年、2016年和2017年成功在歐盟上市[10-11]，從他們注冊的經(jīng)歷中，我將其歸納為以下幾點。

3.1?注冊國家的選擇?歐盟成員國對植物藥的態(tài)度不盡相同，有些國家將植物藥列為食品和天然產(chǎn)品，對植物藥的藥品身份不太認(rèn)同，比如希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡等，植物藥就很難進(jìn)入這類國家;還有是承認(rèn)植物藥的藥品地位，但申請注冊資料和化學(xué)新藥的一致，即必須提供藥理、藥效、毒理以及臨床的全部數(shù)據(jù)，這類國家的注冊就比較耗時耗力;還有一些國家有著悠久的植物藥使用歷史，對植物藥的認(rèn)識比較深入，承認(rèn)植物藥作為藥品的身份，因此還頒布了相應(yīng)的法規(guī)，這是中藥進(jìn)入歐洲最順利的國家，例如比利時、德國、法國、荷蘭等，成都地奧集團(tuán)的地奧心血康就是從荷蘭作為突破口，首先在荷蘭申請注冊上市，再通過歐盟的互認(rèn)程序在整個歐盟地區(qū)進(jìn)行上市。而2種中成藥品種在荷蘭成功上市，也讓荷蘭成為中藥注冊申請的熱門國家之一。因此，選擇注冊門檻較低的歐盟成員國進(jìn)行中藥注冊，然后通過互認(rèn)可程序，在其他成員國獲得市場準(zhǔn)入，達(dá)到以點帶面的目的[5]。

3.2?聯(lián)盟合作戰(zhàn)略?目前我國中藥企業(yè)大多為中小型企業(yè)，資金和技術(shù)均很難支撐其渡過整個注冊到上市流通的過程。而且，歐盟出臺的政策中規(guī)定：申請注冊植物藥的企業(yè)必須是歐盟本土的企業(yè)。這兩方面的原因均預(yù)示著我國我國藥企必須要尋求與歐盟本土藥企的合作，而且和本土企業(yè)合作有著很大的優(yōu)勢，可以充分利用其資金、技術(shù)、營銷網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)驗，本土企業(yè)對當(dāng)?shù)氐恼叻ㄒ?guī)的解讀也更為深刻，可以避免走許多彎路，減少資金投入，縮短研究周期，從而順利通過藥品注冊申請[23]。2006年，地奧集團(tuán)就與荷蘭本土企業(yè)SU Biomedicine公司（簡稱SUB公司）達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)地奧心血康膠囊，也正是SUB公司為地奧集團(tuán)提供了很大的信息和技術(shù)支持才使地奧心血康膠囊成為我國第一個在歐盟注冊成功的中成藥品種[9]。

3.3?適應(yīng)證的選擇?第一最好是選擇單一適應(yīng)證。藥品的適應(yīng)證越多，則需要提供每一種適應(yīng)證的GCP研究數(shù)據(jù)和臨床實驗數(shù)據(jù)。我國的中小企業(yè)很難完成如此巨大的工作量，因此，選擇單一適應(yīng)證能夠以較快的速度獲得藥品上市資格。地奧心血康、丹參膠囊和板藍(lán)根顆粒在歐盟上市的適應(yīng)證均只有一個，一定程度上加快其成功注冊。

其次是要選對適應(yīng)證。在歐盟成功上市的傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品中，產(chǎn)品主要集中在感冒、胃腸道紊亂、精神壓力和情緒異常、失眠等常見疾病領(lǐng)域[24]，而我國中成藥產(chǎn)品在這些領(lǐng)域也有獨特的優(yōu)勢[11]。

接著，還可以選擇西藥療效欠佳的適應(yīng)證，比如說糖尿病、艾滋病等慢性疾病，如果能夠在中藥中找到有明確治療效果的中成藥，相信其注冊申請通過的可能性會很大。

除此之外，要注意劑型和適應(yīng)證的選擇要符合歐盟患者的疾病特點和用藥習(xí)慣，做到“入鄉(xiāng)隨俗”。

3.4?產(chǎn)品種類選擇?在歐盟批準(zhǔn)的TUR和WEU的產(chǎn)品中，由2味藥組成的復(fù)方制劑占據(jù)絕大多數(shù)，分別占總數(shù)的35%和39%[11]。而TUR單方產(chǎn)品占比則高達(dá)63%，這幾年單方產(chǎn)品數(shù)占比穩(wěn)定在63%左右，這說明單方產(chǎn)品更易獲得歐盟市場的認(rèn)可。絕大多數(shù)單方產(chǎn)品中植物藥已經(jīng)建立CHM或已出版專論，只有個別產(chǎn)品未建立專論或是發(fā)表PS。專論的建立與植物藥的注冊是相互促進(jìn)的，已建立CHM的植物藥產(chǎn)品可以在簡化注冊時減免申請材料，其安全性和有效性也更容易被歐盟認(rèn)同，而注冊產(chǎn)品數(shù)量的增加，也會促使其所含成分專論的建立。

4?擺脫困境的措施

4.1?歐盟植物藥專論?CHM由歐盟藥品監(jiān)管當(dāng)局組織制定，有著類似藥品原料備案目錄的作用，是官方就植物藥安全及有效問題做出的科學(xué)評價，并促進(jìn)歐盟植物藥領(lǐng)域的技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一。CHM被制定后，整個歐盟會接受其安全性和有效性。雖然它的內(nèi)容不多，包含較少種類的植物藥，但是提供了植物藥的臨床應(yīng)用、藥理性質(zhì)、特殊用途等官方解釋，且專論每年也在不斷增補中，有利于植物藥的發(fā)展。

但國內(nèi)對CHM認(rèn)識不足，忽略了其在歐盟植物藥注冊過程中發(fā)揮的重要作用，這也一定程度上造成了現(xiàn)在我國中成藥在歐盟注冊數(shù)量寥寥無幾的現(xiàn)狀。CHM雖然不是歐盟地區(qū)內(nèi)的法律文件，但其具備一定的指導(dǎo)意義，任何不遵守CHM的行為均需要做出合理充分的解釋[25]。目前，在歐盟成功上市的傳統(tǒng)植物藥藥品中，完全或部分基于CHM獲得上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)目占到50%以上，因此CHM的重要性不言而喻[16]。

因此，我國中藥企業(yè)在歐盟注冊中藥產(chǎn)品時，要考慮CHM涉及到的中藥品種，如人參、姜黃等，同時也要避開那些發(fā)表PS的的中藥品種，如當(dāng)歸等，如申報產(chǎn)品中涉及PS中的中藥品種，需注意其不予建立專論的原因，并針對原因做好相應(yīng)材料的準(zhǔn)備，以證明其安全性和有效性[11]。

4.2?促進(jìn)官方國際合作?我國政府部門、行業(yè)協(xié)會等組織也應(yīng)積極和歐盟相關(guān)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作與溝通，并選取一些療效顯著、歷史悠久、基礎(chǔ)研究完善、認(rèn)可度高、國際知名度高、安全有效的中藥，并通過對歐盟市場傳統(tǒng)用藥習(xí)慣的研究，協(xié)助HPMC建立一批中藥的CHM，推動中藥在歐盟注冊。近年來我國的政府機(jī)構(gòu)、行業(yè)協(xié)會等組織為此做出了很多努力。2011年10月，《歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》專題培訓(xùn)會成功舉辦;2013年6月，國家中醫(yī)藥管理局副局長訪問波蘭[17]。

4.3?積極宣傳中醫(yī)藥文化?由于中西方文化的差異，中醫(yī)理論很難被西方所理解，且雙方對植物藥制劑的認(rèn)識還不同，歐盟的植物藥制劑一般都是植物制成的，除特殊情況外一般不含維生素和礦物質(zhì)[24]，而我國的中成藥的原料可以是植物，也可以是動物或礦物。而且，中藥不同于化藥，不能直接用西藥的檢測方式來評價中藥，中藥中的“君臣佐使”等思想在西方是完全沒有概念的理論，所以中藥標(biāo)準(zhǔn)和西藥標(biāo)準(zhǔn)不能也不可能是相同的。中藥國際化、現(xiàn)代化的關(guān)鍵是將中藥的作用機(jī)制和物質(zhì)成分闡述清楚，而這些工作離不開化學(xué)、生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各方面工作者的通力合作。中藥才能逐步滿足藥物安全、有效、穩(wěn)定、可控的要求[23]。其次我們要向世界宣傳中醫(yī)藥，讓更多的人來了解中醫(yī)藥文化，從而接受中醫(yī)藥?？上部少R的是，波蘭已經(jīng)成立了中醫(yī)藥行業(yè)組織：波蘭針灸協(xié)會和波蘭中醫(yī)協(xié)會，2015年9月19日中醫(yī)法案實施細(xì)則在匈牙利生效，匈牙利成為第一個對中醫(yī)立法的歐盟成員國，2015年12月，北京同仁堂中醫(yī)門店在捷克開業(yè)，中醫(yī)藥的文化隨著“一帶一路”在歐盟的中東歐國家傳播[11，26]。

4.4?中醫(yī)藥與時俱進(jìn)?傳統(tǒng)中醫(yī)藥中也存在很多問題，它的很多用詞都很模糊，而且中醫(yī)講究因人而異，無法像西醫(yī)一樣進(jìn)行量化，且化學(xué)成分和制備工藝都較為復(fù)雜，難以進(jìn)行質(zhì)量控制，所以很難在藥效、用法用量等方面做到標(biāo)準(zhǔn)化，國際化。

其次，中醫(yī)藥的發(fā)展需要現(xiàn)代化和國際化，有關(guān)政府部門可以將可以公開的重要中醫(yī)藥文件翻譯成多國版本（法文、英文、西班牙文版等），讓世界更加方便地了解和知道我國的中藥文化和管理制度，證明我國的產(chǎn)品是安全有效可控的。要充分利用互聯(lián)網(wǎng)和數(shù)據(jù)庫信息，立足全球，建立一個系統(tǒng)、全面、標(biāo)準(zhǔn)、多語言的中醫(yī)藥知識平臺，這將為中藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場發(fā)揮巨大作用[2]。

4.5?中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)有待提高?市場上的中成藥大多達(dá)不到《國家藥品臨床試驗研究管理規(guī)范》（GCP）的要求，這讓國外市場難以認(rèn)可中國的中成藥。因此，多種先進(jìn)質(zhì)控手段并用，如信息化、多元指紋圖譜、現(xiàn)代先進(jìn)制造技術(shù)等，明確各中藥中的藥效成分，分析驗證各成分的藥理作用，變未知為已知，完善GMP管理體系，采用國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，打造現(xiàn)代中藥先進(jìn)制造平臺。中小型中藥企業(yè)因資金、設(shè)備、技術(shù)等原因，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，若要滿足歐盟要求，進(jìn)入歐盟市場，則必須要走規(guī)?；缆罚拍茉竭^門檻，走向世界。

4.6?積極參與國際藥品規(guī)則的建立?歐洲是重要的傳統(tǒng)植物藥市場，在植物藥注冊領(lǐng)域有著很大影響。在1990年，美國、日本及歐共體三的藥品監(jiān)管部門和行業(yè)協(xié)會共同成立了國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），這為世界藥品的注冊監(jiān)管提供了參考標(biāo)準(zhǔn)。我國在17年加入ICH，這在很大程度上促進(jìn)了我國的藥品注冊監(jiān)管能力的提升和體制的完善。

4.7?抓緊機(jī)遇?2016年6月23日，英國全民公投脫歐，對歐洲的藥品市場產(chǎn)生巨大沖擊，EMA總部也從倫敦遷往其他地方，藥品審批減緩，而這對于研發(fā)和注冊周期長的藥品行業(yè)來說，無疑是一種挑戰(zhàn)，但挑戰(zhàn)總是與機(jī)遇并存，EMA總部遷往了荷蘭的阿姆斯特丹，而荷蘭是一個對中藥比較認(rèn)可的國家，在荷蘭與當(dāng)?shù)仄髽I(yè)合作無疑會對中藥在歐盟注冊更加有利[11]。

4.8?政策法規(guī)?各項指令、規(guī)劃的發(fā)布也促進(jìn)中藥國際化的進(jìn)程?！丁笆濉敝嗅t(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》中指出，加快推進(jìn)中藥大品種在美國、歐盟等國際主流醫(yī)藥市場的注冊，提升中藥的國際知名度。其中，實現(xiàn)在歐盟成員國或EMA成功注冊20～30個中成藥品種[27]。其次，《中藥材保護(hù)和發(fā)展規(guī)劃（2015—2020年）》[28]《中醫(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃（2015—2020年）》[29]《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》[30]《中國的中醫(yī)藥》白皮書[31]《完善中醫(yī)藥政策戰(zhàn)略體系建設(shè)規(guī)劃（2015—2020年）》[32]《中醫(yī)藥“一帶一路”發(fā)展規(guī)劃（2016—2020年）》[26]等文件發(fā)布;2017年7月1日，《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[33]正式施行，為我國中藥產(chǎn)品走出去奠定了基礎(chǔ)。

5?小結(jié)與討論

中藥是我國的瑰寶，雖然現(xiàn)在歐美等西方主流醫(yī)藥市場對中藥的態(tài)度不是很樂觀，歐盟市場也很難看見我國傳統(tǒng)中藥制劑，但是，國際中藥產(chǎn)業(yè)不能輕言放棄，積極向全世界宣傳我國的中醫(yī)藥文化，文化和市場是相輔相成的，文化在一定程度上可以影響市場的風(fēng)向。中藥的現(xiàn)代化探索還需不斷進(jìn)行，運用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法來建立安全有效穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)。我國也需要學(xué)習(xí)歐盟在管理植物藥的先進(jìn)經(jīng)驗，取長補短，充分發(fā)掘和利用我國中藥的特點和優(yōu)勢，爭取早日完成中藥國際化。

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（2019-05-29收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）