慢性腎臟病臨床危險因素研究

李佳霖 王倩 趙海玲 李平

摘要?歸納慢性腎臟病危險因素，應用于臨床中可以對病情的發(fā)生發(fā)展進行評估。我們通過查閱近些年的國內外文獻，對臨床試驗進行梳理，總結慢性腎臟病臨床危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、高血糖、蛋白尿、血脂異常等因素作為慢性腎臟病的危險因素，與慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展具有一定的聯(lián)系，一些臨床生物標志物也可以應用于病情評估，這些發(fā)現(xiàn)為預測慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展提供了依據(jù)，并且有利于提高患者生命質量，減少不良事件發(fā)生。

關鍵詞?慢性腎臟病;危險因素;臨床研究;高血壓;高血糖;蛋白尿;血脂導異常

Abstract?The risk factors of chronic kidney disease was summarized to evaluate the occurrence and development of the disease. The domestic and foreign literature in recent years were read and the clinical trials were analyzed to summarize the clinical risk factors of chronic kidney disease. Studies have found that factors such as hypertension， hyperglycemia， proteinuria， and dyslipidemia， as risk factors for chronic kidney disease， have a certain connection with the occurrence and development of chronic kidney disease. Some clinical biomarkers can also be used in disease assessment. These findings have provided a basis for predicting the occurrence and development of chronic kidney disease， and is beneficial to improve the quality of life of patients and reduce the occurrence of adverse events.

Keywords?Chronic kidney disease; Risk factors; Clinical research; Hypertension; Hyperglycemia; Proteinur; Dyslipidemia

中圖分類號：R256.5;R255.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.004

據(jù)流行病學調查結果顯示，慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）全球患病率約為8%～16%[1]。CKD作為心血管事件和腦血管疾病重要的潛在危險因素[2]，引起國內外的廣泛關注。中國約有10.8%的成年人患有CKD[3]，造成了嚴重的家庭負擔和社會經濟負擔。因此，對CKD影響發(fā)生發(fā)展的危險因素進行探索成為腎臟病學界一直在研究的問題。隨著流行病學研究的應用和發(fā)展，歸納和總結危險因素在臨床中可以應用于CKD的早期診斷和病情評估，并進行早期干預和危險因素的控制，從而提高患者的生命質量，減少不良事件的發(fā)生。因此，本文就CKD臨床危險因素進行概述。

1?CKD診斷與分期

1.1?CKD的診斷?據(jù)2012年腎臟疾病改善全球結局（KDIGO）的臨床實踐指南建議[4]，對健康產生影響的腎臟結構或功能異常持續(xù)3個月及以上，包括以下幾種情況之一即診斷為CKD：1）具有腎損害的標志物：白蛋白尿（AER>30 mg/24 h;ACR>30 mg/g或ACR>30 mg/mmol），尿沉渣異常（如血尿、紅細胞管型等），腎小管功能障礙引發(fā)的電解質異常，腎臟組織病理學檢查異常，有腎移植病史;2）腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的降低，即GFR<60 mL/（min·1.73 m2）。

1.2?CKD的分期?CKD分期標準根據(jù)GFR的不同，分為1～5期，其中3期又分為3a期和3b期，具體分期標準見表1。

2?影響CKD進展的主要危險因素

2.1?性別?CKD是全球性的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率高達10%以上。全球女性慢性腎臟病患者約有1.95億，是導致女性死亡的主要病因[5]。中國CKD流行病學調查顯示，女性CKD發(fā)病率為12.9%，高于男性8.7%的發(fā)病率[6]。在美國，男性CKD患病率低于女性，但男性終末期腎病的患病率卻是女性的1.5倍[7]。而既往有關男、女CKD患者進展評估的臨床研究結果并不一致，有研究顯示男性CKD患者進展更快;也有研究顯示女性CKD患者進展與男性無差異或者更快，而女性CKD患病率高可能與較長的預期壽命加上年齡增長導致的腎功能自然下降有關[8]。目前，腎臟疾病的發(fā)病率、流行率和進展率存在性別差異的機制尚未完全闡明。在大多數(shù)腎臟疾病實驗動物模型中，雄性動物疾病進展迅速。激素的作用復制了性別對實驗性腎臟疾病進程的影響，這表明雌激素可能會減緩腎臟疾病的進展，而雄激素可能會加劇疾病進展。在一項美國多中心的CKD進展性別差異的前瞻性研究中，共納入年齡21～74歲的3 939例成年慢性腎功能不全患者（1 778例女性和2 161例男性），研究人員評估了性別（女性與男性）和結局之間的關聯(lián)，特別是事件性ESRD（定義為接受透析或腎移植）、eGFR從基線下降50%、CKD 5期[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、eGFR下降斜率和全因死亡等。結果顯示，入組時的平均年齡為58歲;42%為非西班牙裔黑人，13%為西班牙裔。在中位隨訪6.9年期間，844例發(fā)生ESRD，853例死亡。與男性比較，女性患ESRD、eGFR下降50%、進展為CKD 5期和死亡的風險顯著降低。平均未調整的eGFR斜率女性為-1.09 mL/（min·1.73 m2·年），男性為-1.43 mL/（min·1.73 m2·年），但多變量調整后差異無統(tǒng)計學意義[9]。一項針對非糖尿病慢性腎臟病的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗觀察了血管緊張素轉移酶抑制劑雷米普利的治療作用。結果發(fā)現(xiàn)，安慰劑組中男性腎小球濾過率下降的速度快于女性;在藥物觀察組中，與男性患者比較，雷米普利可使女性患者蛋白尿減少，顯著延緩疾病進展[10]，提示男性CKD患者進展為ESRD的風險增加可能是因為他們對血管緊張素轉移酶抑制劑的治療反應較弱。

2.2?高血壓?高血壓是全球范圍內最常見的重大慢性疾病之一，心血管疾病最主要的危險因素之一，具有高致殘率和高致死率。高血壓可導致CKD的發(fā)生，也是CKD進展為ESRD的重要危險因素[11]。目前高血壓已成為繼糖尿病腎臟病之后導致ESRD第2位的病因。高血壓狀態(tài)下，腎小球血流動力學異常，引起入球小動脈內壓力的增加，使腎小球毛細血管長期處于高灌注、高濾過狀態(tài)。而持續(xù)的腎小球高濾過導致腎小球濾過屏障損傷，會導致蛋白尿的產生、腎組織損傷。另外，長期高血壓還可引起腎小球動脈管壁增厚和管腔狹窄等，導致腎小球硬化。高血壓腎損害是高血壓未得到有效控制造成的腎臟結構和功能的改變，最終導致腎臟損傷。多項臨床研究證實，高血壓是CKD進展到ESRD的風險因素。美國一項納入16 129例參與者的腎早期評估項目（Kidney Early Evaluation Program，KEEP）分析了血壓與ESRD的關系。結果顯示收縮壓>140 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）后，收縮壓與ESRD的發(fā)生風險正相關[12]。一項針對非裔美國人群的多中心腎病和高血壓研究（AASK），共納入4個中心4 983例CKD合并高血壓患者。結果顯示，強化血壓控制至收縮壓<130 mm Hg后可降低患者的全因死亡率[13]。因此，血壓控制對延緩CKD的發(fā)生及進展至關重要。

2.3?蛋白尿?蛋白尿是CKD的常見臨床表現(xiàn)，同時也是CKD進展的重要危險因素。在正常生理狀態(tài)下，健康人尿液中含有極微量的尿白蛋白。當機體發(fā)生腎臟損傷時，腎臟結構損傷、腎小球濾過功能下降，進而導致尿液白蛋白的漏出以及腎小管重吸收功能下降，使尿液中白蛋白增多，形成蛋白尿。大量研究證據(jù)表明，CKD患者腎小球毛細血管壓力的增高可抑制足細胞特異蛋白Nephrin表達，導致血管緊張素Ⅱ生成過多、腎小球濾過屏障損傷，形成蛋白尿[14]。過載的白蛋白使腎小球細胞向肌成纖維細胞分化，加速腎小球硬化;過載的白蛋白使腎小管細胞釋放趨化因子、生長因子等，導致細胞外基質膠原、纖維連接蛋白等異常積聚，最終導致腎間質纖維化形成，進一步加劇CKD進展。臨床研究證實蛋白尿是CKD進展的獨立危險因素，大量研究證據(jù)顯示在非糖尿病和糖尿病患者中，蛋白尿與CKD進展風險密切相關。一項蛋白尿和進展性腎臟疾病臨床試驗（REIN）中納入了274名非糖尿病CKD患者和臨床蛋白尿患者，結果顯示，尿蛋白排泄是唯一與腎小球濾過率下降和腎臟病進展相關的基線變量[15]。當根據(jù)基線蛋白尿水平對患者進行分層分析時，與蛋白尿中、高水平的患者比較，蛋白尿水平較低的CKD患者腎病疾病進展程度以及進展至ESRD的比例較低[16]。此外，在糖尿病腎病患者中，基線尿白蛋白-肌酐比值是糖尿病腎病進展到ESRD的一個強有力的獨立預測因子。因此，白蛋白尿是CKD進展的重要生物標志物，也是延緩CKD進展的治療靶標。

2.4?糖尿病?糖尿病是一種代謝紊亂的慢性多系統(tǒng)疾病，成為了一種全球性公共健康問題。目前，全球糖尿病患者已達約4.25億。據(jù)估計，到2045年糖尿病發(fā)病率將增加48%，19～79歲糖尿病患者達6.29億人[17]。截止2019年，我國成年人糖尿病患者約為1.16億，且呈持續(xù)上升趨勢[18]。腎臟是主要的糖尿病微血管損傷的受累器官，大約40%的糖尿病患者將進展為糖尿病腎臟疾病[19]。糖尿病腎病是導致終末期腎臟疾病（ESRD）的首要原因，也是導致一般人群死亡的重要因素。糖尿病患者的高血糖引起系列腎臟進行性病變，包括非酶糖化終產物增多、氧化應激水平升高、轉化生長因子TGF-β活性增強等，使腎小球細胞外基質合成與分泌增加，引起腎小球肥大、硬化，導致蛋白尿的產生[20]。另外，持續(xù)的高血糖使腎小球長期處于高濾過狀態(tài)，使其球內壓升高，引起腎小球增生肥大以及基底膜增厚等，進而毛細血管通透性增強，蛋白尿形成，最終導致腎小球硬化伴小動脈病變[21]。1982—1993年美國和加拿大學者招募了1 441例1型糖尿病患者，開展了一項多中心的糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）研究，結果顯示嚴格控制高血糖能有效延緩糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥的發(fā)生及進展。另外，嚴格控制高血糖可使糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生率下降39%，臨床白蛋白尿的發(fā)生率下降54%[22]。平均6.5年的隨訪研究表明嚴格控制高血糖使患者糖化血紅蛋白中值降低35%～76%，糖尿病嚴重并發(fā)癥的發(fā)生顯著減少[23]。一項英國糖尿病前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）納入了15個中心4 075例2型糖尿病患者。平均持續(xù)觀察時間10.7年，是歷時最長的糖尿病前瞻性研究。結果顯示嚴格血糖控制使2型糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生減少30%，使糖尿病相關終點事件和死亡的發(fā)生風險分別下降了32%和42%[24]。研究表明，慢性腎臟病患者的胰島素敏感性明顯降低[25]。在一項基于社區(qū)的隊列研究中，4 680例腎小球濾過率均值正常[72.2 mL/（min·1.73 m2）]的老年人中，較低的eGFR與較高的空腹胰島素濃度和較低的胰島素敏感性指數(shù)密切相關[26]。因此，高血糖是影響糖尿病腎臟疾病發(fā)生及預后的獨立風險因素，嚴格的血糖控制可以有效保護腎功能、降低蛋白尿，減少高血糖引起的微血管并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生命質量。

2.5?血脂異常?血脂異常是CKD獨立的危險因素，早在1982年柳葉刀雜志上首次報道了“脂質腎毒性”的假說[27]，表示血脂異常會導致腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，并且腎臟功能損傷也會使脂質代謝過程受到影響。我國血脂異?；颊咧鹉晟?，2002年全國營養(yǎng)和健康調查結果顯示，我國血脂異常患病率為18.6%，而2014年已升高至41.9%[28]。有研究報道，CKD的發(fā)生和三酰甘油、總膽固醇增加、脂蛋白異常具有明顯的關聯(lián)性[29]。脂質代謝異常一方面通過促進炎性反應發(fā)生、引起氧化應激導致CKD的發(fā)生和發(fā)展[30];另一方面也會導致足細胞功能受損，系膜細胞和近端小管上皮細胞產生脂質空泡積聚，腎小球系膜增厚、間質損傷，進而導致腎小球硬化，腎臟逐漸失去正常功能，最終導致腎臟疾病，加速CKD進展[31]。

一項涉及13個國家的大型研究顯示[32]，高水平的三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白膽固醇是糖尿病腎臟疾病的獨立危險因素。當高密度脂蛋白小于正常值的三分之一時，糖尿病腎臟疾病的風險將增加19%[33]。日本的一項納入124 700例參與者的研究顯示，三酰甘油和高密度脂蛋白之比，會影響CKD的發(fā)生和進展情況。并且，降低低密度脂蛋白膽固醇能夠降低CKD患者和腎移植受者發(fā)生心血管不良事件的發(fā)生率[34]。因此，血脂異常是CKD發(fā)生及發(fā)展的獨立風險因素，生活方式干預，特別是飲食調整，以及降脂藥物的使用可以改善CKD患者的預后[35]。

2.6?激素水平異常改變?激素與各種組織的代謝活動均有密切的聯(lián)系，人體通過激素對機體的生理過程起到調節(jié)作用。許多激素都與CKD的發(fā)生發(fā)展，甚至是預后都有著密切的關系。有研究表明，性激素與CKD的進展有關，雄激素能夠增加氧化應激、激活RAS系統(tǒng)，加重腎臟纖維化，而雌激素則發(fā)揮保護腎臟的作用[36]。除此之外，甲狀腺激素可以通過對心輸出量和全身血管阻力產生影響，進而調節(jié)腎血流量，影響腎功能[37]。也有證據(jù)表明，甲狀腺激素可以通過影響腎小球濾過率進而影響腎臟清除水負荷，并主要通過增加Na/K ATPase活性和腎小管鉀滲透性影響近曲小管對鈉的重吸收[38]。因此，血清甲狀腺激素水平變化可能對CKD具有一定的預測作用。在韓國進行的一項前瞻性研究表明，低水平的游離三碘甲狀腺原氨酸和高水平的促甲狀腺激素與CKD發(fā)生風險增加相關[39]。另一項來自中國的前瞻性研究表明，在中國人的中老年群體，高水平的FT4與CKD發(fā)生的風險增加和eGFR的迅速下降有關[40]。對于甲狀腺激素與CKD發(fā)生進展的關系，尚沒有得到統(tǒng)一的結論。因此，還需要更多的研究來明確甲狀腺激素對于CKD發(fā)生發(fā)展的預測作用。

2.7?遺傳因素?遺傳因素在CKD的發(fā)生發(fā)展中具有一定的作用。歐洲基于520個家族2 024例的基因研究，標記了28個基因的多態(tài)性，并在420個家庭總共7 545例中進行驗證，證明估算腎小球濾過率（eGFR）具有很強的遺傳傾向[41]。Xu等[42]針對280個腎臟轉錄組，以及44個非腎臟組織中獲得9 958個基因表達譜，并在13萬名受試者中進行孟德爾隨機和共域分析，最終篩選出NAT8B、CASP9和MUC13種基因與eGFR有關。目前關于糖尿病腎臟疾?。―iabetic Kidney Disease，DKD）的遺傳因素也進行了研究。我們對于CKD的基因層面的認知尚淺，亟待更多的研究去探索其基因機制，對CKD的發(fā)生發(fā)展具有一定的預測作用，從而盡早診斷與干預，提高患者生命質量。

2.8?尿毒素?1840年Piorry和Heritier[43]首次提出了尿毒素的概念，自此有關尿毒素的研究一直是國內外腎臟病學領域的學者關注的焦點。隨著慢性腎臟病患者腎功能的逐漸喪失，一系列有害代謝產物不能隨尿液排出而滯留體內，進一步加劇腎臟功能損傷，最終導致尿毒癥;而這些滯留體內的有害物質就是尿毒癥毒素[44]。目前，已在CKD患者體內發(fā)現(xiàn)200余種尿毒素，隨著代謝組學、蛋白質組學等高通量技術的應用，尿毒癥毒素的種類和數(shù)目不斷地擴大。這些毒素根據(jù)來源可分為腸源性和非腸源性毒素。其中硫酸吲哚酚（IS）和對甲酚硫酸鹽（PCS）等被公認的腸源性尿毒素，它們的蓄積對CKD患者產生嚴重危害[45]。尿毒素已經成為CKD疾病進展標志物，也是潛在的治療靶點。一項針對CKD患者內毒素的研究發(fā)現(xiàn)，在1～4期CKD患者中，IS、PCS水平的升高可使患者透析提前或eGFR水平下降50%，可加劇患者疾病進展[46]。一項針對CKD 3～5期患者內毒素IS的研究發(fā)現(xiàn)，IS水平使患者進入透析的風險增加。CKD患者的內毒素還可能導致心血管事件發(fā)生[47]。Sato等[48]研究發(fā)現(xiàn)，合并冠狀動脈粥樣硬化性的CKD患者的IS水平與心室功能不全成正相關。在CKD早期患者中，高水平的IS與心力衰竭、心源性死亡等風險顯著相關。Koichi等[49]利用非靶向代謝組學技術發(fā)現(xiàn)腸道菌群來源的苯基硫酸鹽（PS）與糖尿病腎臟疾病患者及模型小鼠蛋白尿顯著相關;機制研究表明PS可引起足細胞線粒體功能障礙以及血管周圍纖維增生，產生腎毒性，導致蛋白尿增加。因此，PS可能是DKD患者早期診斷的生物標志物和潛在治療靶點，血漿PS高水平的DKD患者應當降低PS以防止蛋白尿進展。因此，尿毒素對慢性腎臟病的診斷、預后以及心血管事件的發(fā)生意義重大，尋求對尿毒素的有效干預措施有助于延緩慢性腎臟病進展。

3?生物標志物對CKD的早期預測和病情評估

慢性腎臟病具有早期發(fā)病隱匿，知曉率低的特點[50]，在我國，成人慢性腎臟病知曉率僅為12.5%。因此，篩選CKD早期生物標志物，從而使病情得到及時的診斷和治療，一直是研究者關注的科研問題。以下列舉了目前新發(fā)現(xiàn)的一些可以對CKD進行早期預測和病情評估的生物標志物。

Dickkopf 3（DKK-3）是一種應激誘導的、腎小管上皮來源的分泌糖蛋白，通過作用于典型的Wnt/catenin信號通路，誘導小管間質纖維化[51]。DKK-3與CKD患者的腎功能下降獨立相關[52]。研究還發(fā)現(xiàn)，它只能作為CKD早期檢測的生物標記，而不能用于晚期。CKD273是一種尿肽，可增強蛋白水解片段[53]。研究者們通過對臨床中患者的標本收集及隨訪，發(fā)現(xiàn)CKD273與CKD早期診斷和迅速進展有密切聯(lián)系，并可以在臨床中應用于CKD早期發(fā)現(xiàn)，對病情進行評估[54]。表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）是腎小管產生的一種保護腎臟免受損害的肽生長因子[55]。有報道稱，尿EGF的升高與eGFR和肌酐比率的快速下降有關[56]。此外，Ju等[57]通過對261例患者的檢測研究發(fā)現(xiàn)，尿EGF可以作為CKD進展的獨立風險預測因子。非對稱二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine，ADMA）是一種精氨酸的類似物，在人體循環(huán)中自然存在，研究表明，血漿中ADMA水平的升高與CKD的進展有一定關聯(lián)，并且ADMA與eGFR變化密切相關。此外，ADMA水平升高也與蛋白尿的進展有關[58]。也有研究報道，人體中血清和尿液中對稱性二甲基精氨酸（Symmetric Dimethylarginine，SDMA）的效果優(yōu)于ADMA，其中SDMA可能與eGFR和肌酐清除率有關，二者的優(yōu)良性還需要進一步探索[59]。

越來越多的研究致力于尋找特異度和靈敏度更高的相關生物標志物以更好地對慢性腎臟病進行早期診斷和病情預測。盡管尿液和血型樣本在臨床中均適用，但目前缺乏比較尿液生物標記物和血液生物標記物預測程度的數(shù)據(jù)，隨訪研究有助于進一步評估生物標志物在整個CKD疾病進程中的穩(wěn)定性。

4?小結

越來越多的研究者對CKD危險因素進行分析，以期對CKD進行早期的診斷及疾病進展速度的預測，達到早期干預，控制疾病發(fā)展的目的?，F(xiàn)有一些研究普遍存在一些統(tǒng)計方法上的不足，如樣本量較少，代表性不高，或者混雜因素控制有限等問題。因此，我們期待有更大樣本的研究出現(xiàn)，或使用外部驗證進一步完善危險因素對CKD的預測作用，為CKD的早期診斷并及時干預提供理論依據(jù)，進而提高患者生命質量，降低不良事件發(fā)生的可能性。

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（2020-08-01收稿?責任編輯：王明）