多種生物標(biāo)志物與社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

蘆燁 陳愉 趙立

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng)110004

社區(qū)獲得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是常見的威脅人類健康的感染性疾病[1]，重癥CAP 病情常迅速進(jìn)展，而延誤重癥患者的治療時(shí)機(jī)將會(huì)顯著增加其病死率。肺炎嚴(yán)重指數(shù) (pneumonia severity index，PSI)評(píng)分是臨床應(yīng)用較廣泛的的評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)[2]，PSI評(píng)分能較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)CAP 患者30 d的病死史率[3]，PSI分級(jí)越高的肺炎患者病情越重、預(yù)后越差、病死率越高。近年來越來越多對(duì)CAP病情評(píng)估的研究集中在生物標(biāo)志物方面，生物標(biāo)志物被視為傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)的重要補(bǔ)充。本研究通過回顧性分析CAP 患者的多類型生物標(biāo)志物指標(biāo)，探討生物標(biāo)志物與CAP的病情嚴(yán)重程度關(guān)系，為評(píng)估CAP病情的嚴(yán)重程度提供有利的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月至2017年12月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的409例CAP 患者的臨床資料，其中男195 例，女214例，年齡(50.03±21.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的2016版《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中的CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷疑或合并肺部惡性腫瘤、懷疑活動(dòng)性肺結(jié)核、醫(yī)院獲得性肺炎、免疫缺陷性疾病。本研究通過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2018PS439K)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過查閱電子病歷的方法收集患者的性別、年齡、合并癥情況 (心腦血管疾病、糖尿病、慢性肺部疾病、腫瘤)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者入院后首次靜脈血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 (neutrophillymphocyte count ratio，NLR)、紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、血小板分布寬度、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脫氫酶、空腹血糖、纖維蛋白原含量、D-二聚體、肌鈣蛋白I等指標(biāo)。

1.2.3 PSI評(píng)分及分組 參照1997年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健政策研究所提出的PSI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，按照分值高低分為5個(gè)等級(jí)。即Ⅰ～Ⅱ級(jí)(≤70 分)，Ⅲ級(jí) (71～90 分)，Ⅳ級(jí) (91～130分)，Ⅴ級(jí) (＞130 分)。Ⅰ～Ⅲ級(jí)患者歸為低危組，Ⅳ～Ⅴ級(jí)患者歸為中高危組。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(QR)表示，組間比較采用軼和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，并對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，利用ROC曲線坐標(biāo)及約登指數(shù)判定最佳診斷截值。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線資料 合并糖尿病比例在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.931，P =0.003)。低危組和中高危組患者在NLR、RDW、血小板分布寬度、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白I、D-二聚體水平方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＜0.05)。2組間空腹血糖、纖維蛋白原含量水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值均＞0.05)。見表1。

2.2 發(fā)生中高危肺炎的多因素Logistic回歸分析 以上單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否發(fā)生中高危肺炎為因變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，最終NLR、RDW 及胱抑素C是發(fā)生中高危CAP的危險(xiǎn)因素(P 值均＜0.05)。見表2。

2.3 ROC 曲線分析 繪制單獨(dú)3 項(xiàng)指標(biāo)NLR、RDW、胱抑素C及聯(lián)合3項(xiàng)指標(biāo)診斷中高危CAP效能的ROC 曲線，曲線下面積 (area under the curve，AUC)分 別 為0.777、0.727、0.853 和0.903。其中聯(lián)合指標(biāo)的敏感度為92.0%，特異度為75.5%。見表3、圖1。

表1 2組患者的基線資料 [M(QR)]

表2 中高危社區(qū)獲得性肺炎的多因素Logistic回歸分析

表3 各指標(biāo)及聯(lián)合指標(biāo)的受試者工作特征曲線參數(shù)比較

圖1 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷中高危社區(qū)獲得性肺炎的受試者工作特征曲線圖

3 討論

CAP是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，對(duì)CAP病情嚴(yán)重程度及預(yù)后作出快速、準(zhǔn)確的評(píng)估尤為重要。PSI評(píng)分是目前推導(dǎo)及驗(yàn)證過程最嚴(yán)密的預(yù)測(cè)CAP預(yù)后的方法，也是目前臨床應(yīng)用最廣泛的評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的評(píng)分方法。但PSI評(píng)分所需計(jì)算指標(biāo)較多、過程較為冗長(zhǎng)，不利于臨床醫(yī)師快速識(shí)別重癥CAP患者。近年來越來越多的生物標(biāo)志物被用于CAP的病情評(píng)估中，生物標(biāo)志物具有簡(jiǎn)單快速、客觀性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，因此越來越被臨床所重視。既往已有多項(xiàng)針對(duì)血細(xì)胞指標(biāo)、生化指標(biāo)、心血管疾病指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、凝血指標(biāo)在CAP 的診斷、病情評(píng)估、預(yù)后評(píng)估等方面的研究，但多為單個(gè)或單一類型指標(biāo)研究。而本研究探討了多類型指標(biāo)與CAP患者的病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，為臨床診療提供參考。

有研究顯示，合并糖尿病是影響CAP 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，CAP 合并糖尿病患者病死率高[6-7]，非糖尿病CAP預(yù)后優(yōu)于糖尿病患者，本研究發(fā)現(xiàn)在低危組與中高危組中，2組間合并糖尿病比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.05)。既往研究顯示高血糖值也預(yù)示著不良預(yù)后，但本研究中2組間空腹血糖值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05)，因部分危重患者未采集空腹血糖值，可能與中高危組樣本量較少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示2組間NLR、RDW、血小板分布寬度、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脫氫酶、D-二聚體，肌鈣蛋白I水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＜0.05)，與既往多項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)論相符。多因素Logistic回歸分析顯示，NLR、RDW、胱抑素C 是發(fā)生中高危CAP的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析各指標(biāo)及聯(lián)合指標(biāo)的ROC特征，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)的AUC最大(AUC=0.903，95%CI：0.861～0.944，P ＜0.001)，敏感度為92.0%，特異度75.5%。在單個(gè)指標(biāo)的ROC參數(shù)比較中，胱抑素C 的敏感度及特異度最高，分別為80.0%、80.3%。NLR、RDW 和胱抑素 C 截 斷 值 分 別 為6.563、13.350% 和1.165 mg/L。NLR、RDW 及胱抑素C 在臨床獲取方便、快捷，不失為識(shí)別中高危CAP的良好工具。NLR 是反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間平衡關(guān)系的指標(biāo)，既往有國(guó)外研究顯示，NLR 對(duì)CAP嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)具有價(jià)值[8]。有前瞻性研究顯示NLR 是預(yù)測(cè)CAP 長(zhǎng)期及短期死亡率的可靠指標(biāo)[9]，在預(yù)測(cè)30天死亡率方面NLR優(yōu)于CURB-65及PSI評(píng)分[10]。RDW 是反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性指標(biāo)。肺炎的發(fā)生伴隨了炎癥反應(yīng)，反應(yīng)過程中釋放的大量炎癥因子可能抑制了促紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟過程，最終導(dǎo)致不成熟紅細(xì)胞進(jìn)入外周血，促使RDW 升高。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究顯示RDW 與CAP嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[11-14]。胱抑素C是評(píng)估早期腎損傷的靈敏指標(biāo)，近年來有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C 與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，已有研究發(fā)現(xiàn)CAP患者血清胱抑素C 水平高于正常人群[15]，有國(guó)內(nèi)研究證實(shí)胱抑素C 可作為評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[16]。聯(lián)合NLR、RDW、胱抑素C三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)中高危CAP 診斷具有較高敏感度及特異度，既往研究多集中于評(píng)估單一生物標(biāo)志物對(duì)CAP病情評(píng)估的價(jià)值，然而單一生物標(biāo)志物難以全面準(zhǔn)確地反映疾病的病理生理過程，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用生物標(biāo)志物NLR、RDW 及胱抑素C 對(duì)評(píng)估CAP嚴(yán)重程度具有較更好的臨床價(jià)值。

既往多項(xiàng)研究顯示C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、D-二聚體及肌鈣蛋白I對(duì)于評(píng)估CAP 病情嚴(yán)重性具有臨床價(jià)值[17-21]，但也有前瞻性研究未能發(fā)現(xiàn)以上指標(biāo)與CAP病情嚴(yán)重性的關(guān)系。就當(dāng)前研究結(jié)果而言，上述指標(biāo)對(duì)CAP 病情嚴(yán)重程度評(píng)估意義尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步研究加以明確。

如何早期快速精準(zhǔn)識(shí)別中高危CAP患者始終是呼吸科醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。本研究探索了多種類型生物標(biāo)志物對(duì)中高危CAP 的診斷意義，以期研究結(jié)果對(duì)重癥CAP 患者的診斷及治療提供有利的支持依據(jù)。本研究為單中心研究，樣本量較小，且為回顧性研究，因此研究結(jié)論還需大樣本、多中心的前瞻性研究來進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突