也談諾貝爾獎(jiǎng)的得與失*——從陳列平教授無(wú)緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”談起

鐘曉琳 王躍春

北京時(shí)間2018年10月1日，2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”正式揭曉，70歲的美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James P.Allison)以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)共享了這份殊榮，他們獲獎(jiǎng)的理由是發(fā)現(xiàn)了癌癥的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療[1]。通過(guò)刺激和激活機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的固有能力，兩位“諾貝爾獎(jiǎng)”得主建立了一個(gè)全新的癌癥治療策略。

1 爭(zhēng)議

2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”頒發(fā)給詹姆斯·艾利森和本庶佑，引發(fā)了諸多爭(zhēng)議，其中之一就是在該領(lǐng)域做出同樣杰出貢獻(xiàn)的美國(guó)聯(lián)合技術(shù)公司(United Technology Corporation,UTC)癌癥研究講席教授、耶魯癌癥中心免疫學(xué)部主任陳列平教授沒(méi)有獲獎(jiǎng)。而在2014年，陳列平教授已經(jīng)獲得免疫學(xué)界頂級(jí)大獎(jiǎng)——威廉·科利獎(jiǎng)，同時(shí)獲獎(jiǎng)的3位科學(xué)家分別是：日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院本庶佑教授，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿琳·夏普(Arlene Sharep)和戈登·費(fèi)里曼(Gordon Freeman)教授，他們獲獎(jiǎng)理由是在發(fā)現(xiàn)細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1,PD-1)的受體途徑中做出了杰出貢獻(xiàn)[2]。

戈登·費(fèi)里曼對(duì)自己的貢獻(xiàn)沒(méi)有得到認(rèn)可感到失望，因?yàn)樗桶⒘铡は钠盏陌l(fā)現(xiàn)是開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo的基礎(chǔ)[3]；而陳列平教授接受采訪(fǎng)時(shí)表示：“有人認(rèn)為我是因?yàn)樵谠缙诘哪瞧匾撐睦锏贸黾?xì)胞程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)是激活免疫系統(tǒng)的分子的結(jié)論而無(wú)緣‘諾貝爾獎(jiǎng)’，實(shí)際上這種說(shuō)法是個(gè)誤解，其實(shí)我們那個(gè)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有錯(cuò)，對(duì)結(jié)果的解釋和結(jié)論也是正確的……”[4]南開(kāi)大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤則表示：“陳列平教授在PD-L1的發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于腫瘤免疫治療的杰出貢獻(xiàn)，得到了國(guó)際免疫學(xué)界和腫瘤學(xué)界的公認(rèn)，Tak Mak教授因獨(dú)立發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T-L ymphocyte A ntigen 4,CTLA-4)的免疫抑制作用，并率先發(fā)現(xiàn)小鼠T細(xì)胞受體等一系列重大基礎(chǔ)性成果而享譽(yù)國(guó)際免疫學(xué)界。很惋惜他們未獲得今年的‘諾貝爾獎(jiǎng)’，但相信他們作為國(guó)際一流生物醫(yī)學(xué)家，對(duì)人類(lèi)健康所做出的實(shí)實(shí)在在的貢獻(xiàn)，將永遠(yuǎn)載入生物醫(yī)學(xué)發(fā)展史冊(cè)?！盵5]類(lèi)似的評(píng)述還有很多，那么，究竟2018年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”是否公平？首先回顧一下腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展概要。

2 腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)展概要

縱觀(guān)歷史，有許多關(guān)于腫瘤在感染后消失的報(bào)道，其實(shí)質(zhì)是感染刺激了免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤免疫排斥。但由于在許多腫瘤患者中實(shí)施感染性治療的臨床效果各不相同，故該療法沒(méi)有被醫(yī)學(xué)界認(rèn)可。直到Peter C Doherty 和Rolf M Zinkernagel因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的中介免疫保護(hù)特征而獲得1996年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”[6]，免疫學(xué)領(lǐng)域的大部分資金開(kāi)始被用于癌癥研究，許多動(dòng)物研究報(bào)告表明免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有著深遠(yuǎn)的作用，然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療幾乎都失敗了。

1992年Chen等[7]的研究表明，B7分子與其在T細(xì)胞上的CTLA-4和CD28分子受體相互作用為T(mén)細(xì)胞活化提供了共刺激信號(hào)，可能有助于產(chǎn)生對(duì)表達(dá)病毒抗原的腫瘤的免疫。1994年，Walunas等[8]用抗CTLA-4單克隆抗體阻斷CTLA-4與其天然配體的相互作用，發(fā)現(xiàn)CTLA-4是T細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控因子。1995年，詹姆斯·艾利森團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)CTLA-4對(duì)T細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控作用[9]。在其他研究團(tuán)隊(duì)利用這一新發(fā)現(xiàn)開(kāi)展自身免疫病治療時(shí)，詹姆斯·艾利森有了不一樣的想法，他想到“負(fù)負(fù)得正”策略，即CTLA-4能抑制免疫細(xì)胞的活性，若抑制CTLA-4的活性就相當(dāng)于激活了免疫細(xì)胞，便能殺死癌細(xì)胞。1996年，詹姆斯·艾利森團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表文章證實(shí)了這個(gè)策略的可行性[10]。1999年詹姆斯·艾利森與Medarex公司合作開(kāi)發(fā)了一種抗CTLA-4的單克隆抗體MDX-010，即后來(lái)的Ipilimumab。2011年3月25日，美國(guó)食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)Bristol-Myers Squibb公司推出的Ipilimumab，用于治療晚期黑色素瘤[11]。意識(shí)到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的可行性，科學(xué)家們開(kāi)始尋找其他可用的靶點(diǎn)，而在Ipilimumab開(kāi)發(fā)中積累的經(jīng)驗(yàn)為后來(lái)PD-1抑制劑的成功研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

PD-1基因在凋亡細(xì)胞中表達(dá)，被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡相關(guān)基因。本庶佑團(tuán)隊(duì)在1992年發(fā)現(xiàn)并克隆了PD-1基因[12]。1999年8月，本庶佑團(tuán)隊(duì)建立了PD-1基因敲除小鼠模型，證明PD-1作為免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子參與維持外周自我耐受[13]。2000年10月，戈登·費(fèi)里曼與本庶佑及Clive Wood開(kāi)展了合作，他們的研究證明了PD-1受體的配體是PD-L1，并闡明了PD-L1的免疫負(fù)調(diào)控功能及其用于腫瘤治療的前景；該文章引用了陳列平團(tuán)隊(duì)1999年的論文，并在討論中提出：目前尚不清楚陳列平團(tuán)隊(duì)報(bào)道的PD-L1/B7同源體1(B7 homolog 1，B7-H1)共刺激是否依賴(lài)于PD-1或是否可以被PD-L1的替代受體介導(dǎo)[14]。2001年4月，在戈登·費(fèi)里曼、本庶佑和阿琳·夏普之間的進(jìn)一步合作中，確定了PD-1的第二個(gè)配體PD-L2(CD273)[15]。2001年10月，本庶佑團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PD-1與CTLA-4類(lèi)似，PD-1能抑制B細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[16]。2002年9月，本庶佑課題組和Nagahiro Minato課題組合作發(fā)表論文，指出PD-L1的表達(dá)可以作為潛在的免疫原性腫瘤逃逸宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制，而阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用可能為特異性腫瘤免疫治療提供一種有效的策略[17]。

而早在1999年12月，陳列平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了B7-H1既能共刺激T細(xì)胞增殖，又能刺激白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的分泌或合成，并提出它可能參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)[18]。2002年6月，陳列平團(tuán)隊(duì)首次證明B7-H1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機(jī)制，但他仍然認(rèn)為B7-H1在體外促進(jìn)了抗原特異性人T細(xì)胞克隆的凋亡，并且B7-H1的凋亡效應(yīng)主要是由一個(gè)或多個(gè)受體介導(dǎo)的，而不是由PD-1介導(dǎo)的[19]。2003年10月，陳列平團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中證明B7-H1阻斷可作為一種提高T細(xì)胞免疫治療效果的新方法，但尚不清楚抗B7-H1增強(qiáng)腫瘤免疫的效果是否完全歸因于阻斷了B7-H1和PD-1之間的相互作用[20]。2004年，本庶佑團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文表明，與CTLA-4阻斷劑相比，PD-1阻斷劑治療效果更好，且副作用更少，從而提出PD-1阻斷可作為一種腫瘤治療新方法[21]。2005年，陳列平團(tuán)隊(duì)報(bào)道，B7-H1的表達(dá)賦予腫瘤小鼠對(duì)治療性抗CD137抗體的抗性，通過(guò)特異性單克隆抗體阻斷B7-H1或PD-1可以逆轉(zhuǎn)這種抗性并且極大地增強(qiáng)治療功效，因而，選擇性阻斷B7-H1或PD-1可能是癌癥免疫治療的一個(gè)新方法[22]。

2005年，本庶佑團(tuán)隊(duì)與日本藥企小野制藥(Ono Pharmaceutical)和Medarex公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)了針對(duì)臨床應(yīng)用的PD-1抑制劑Nivolumab[23]。2006年，Suzanne L Topalian和陳列平教授等開(kāi)始了PD-1抑制劑Nivolumab的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，2010年Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明該藥物在治療難治性實(shí)體瘤患者中耐受性良好，并與抗腫瘤活性相關(guān)[24]。2012年，Suzanne L Topalian和陳列平教授等[25]對(duì)296名患者使用抗PD-1抗體治療，結(jié)果提示非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤或腎細(xì)胞癌患者中約有1/5～1/4觀(guān)察到反應(yīng)。2014年7月，Nivolumab在日本獲批準(zhǔn)用于治療無(wú)法切除或晚期黑色素瘤，成為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑藥物[26]，同年12月，Nivolumab獲FDA批準(zhǔn)用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性(晚期)黑色素瘤[27]。目前，Nivolumab還用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌、晚期(轉(zhuǎn)移性)腎細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤等疾病。PD-1/PD-L1研究的主要事件時(shí)間表見(jiàn)圖1。

圖1 PD-1/PD-L1研究的主要事件時(shí)間表

3 原因分析

縱觀(guān)上述腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展歷程，我們不難理解陳列平教授無(wú)緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的幾個(gè)重要原因。

第一，從科學(xué)本身來(lái)看，陳列平教授雖然首先發(fā)現(xiàn)B7-H1(即后來(lái)的PD-L1)，但他沒(méi)有意識(shí)到這一分子是PD-1配體；另外，他發(fā)現(xiàn)了B7-H1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機(jī)制，但他認(rèn)為B7-H1的凋亡效應(yīng)不是由PD-1介導(dǎo)的，而后很長(zhǎng)時(shí)間仍使用B7-H1這一名稱(chēng)，沒(méi)有接受“PD-1的作用不是激活T細(xì)胞的抗腫瘤活性，而是抑制對(duì)T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控”的觀(guān)點(diǎn)，他還認(rèn)為PD-L1這個(gè)說(shuō)法并不嚴(yán)謹(jǐn)；所以，他在B7-H1作用機(jī)制的闡述上是有誤的，這很有可能是陳列平教授無(wú)緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的重要原因。

第二，從知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面看，本庶佑在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可以利用PD-1的機(jī)制開(kāi)發(fā)抗癌藥物，很早就申請(qǐng)了專(zhuān)利。2004年，本庶佑與日本藥企小野制藥的專(zhuān)利“人類(lèi)PD-1特異性物質(zhì)”用于治療和(或)預(yù)防由免疫病變引起的疾病公布，隨后，他們公布了多項(xiàng)與PD-1抑制劑相關(guān)的專(zhuān)利，涵蓋了其研究發(fā)現(xiàn)在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用，包括抑制PD-1誘導(dǎo)的免疫抑制信號(hào)治療癌癥的方法等，因此，本庶佑獲得了強(qiáng)大的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。相比之下，陳列平教授雖然首先發(fā)表了通過(guò)特異性單克隆抗體阻斷B7-H1/PD-1可以極大地增強(qiáng)腫瘤治療效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，參與了Nivolumab的臨床試驗(yàn)，但是他缺少關(guān)鍵的專(zhuān)利，這顯然也是他無(wú)緣“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的原因之一。

第三，從輿論方面看，陳列平教授為人低調(diào)實(shí)干，他沒(méi)有及時(shí)地對(duì)自己的科研成果進(jìn)行包裝和宣傳。而本庶佑和詹姆斯·艾利森等在這方面做得非常好，如本庶佑和他的學(xué)生把B7-H1重新命名為PD-L1，使它融入到PD-1的通路當(dāng)中。而詹姆斯·艾利森建立了一個(gè)號(hào)稱(chēng)檢查點(diǎn)“Checkpoint”的樂(lè)隊(duì)，有一年他曾帶領(lǐng)這支樂(lè)隊(duì)在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的會(huì)場(chǎng)上當(dāng)著在座醫(yī)生和科學(xué)家的面在舞臺(tái)正中演奏。如今詹姆斯·艾利森的CTLA-4和本庶佑的PD-L1等都被統(tǒng)一命名為“Checkpoints”。此外，詹姆斯·艾利森還將他的車(chē)牌定制為CTLA-4。所以，與擅長(zhǎng)包裝、宣傳和造勢(shì)的本庶佑及詹姆斯·艾利森相比，陳列平教授顯得名氣不夠大，聲勢(shì)不夠強(qiáng)。2013年，Science雜志公布了其評(píng)選出的2013年十大科學(xué)突破，位居第一的是癌癥免疫療法，文章詳細(xì)介紹了詹姆斯·艾利森的研究工作[28]，而癌癥免疫療法的整個(gè)漫長(zhǎng)的發(fā)展歷程中做出重要貢獻(xiàn)的多位科學(xué)家卻少有被提及或沒(méi)有被提及。

第四，從“諾貝爾獎(jiǎng)”的評(píng)選原則來(lái)看，“諾貝爾獎(jiǎng)”并沒(méi)有具體的評(píng)選標(biāo)準(zhǔn)，僅有的硬性標(biāo)準(zhǔn)是單個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)每年的獲獎(jiǎng)人數(shù)不超過(guò)3人，而這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)引起的爭(zhēng)議也較為普遍，聯(lián)系到2018年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，若只授予一人，詹姆斯·艾利森首先提出“負(fù)負(fù)得正”治療癌癥的理念，打開(kāi)了負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的大門(mén)，并以CTLA-4為例證實(shí)這一設(shè)想的可行性，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，“諾貝爾獎(jiǎng)”注重原創(chuàng)性，需要獲獎(jiǎng)?wù)唛_(kāi)創(chuàng)一個(gè)新的領(lǐng)域并推動(dòng)該領(lǐng)域向正確的方向發(fā)展，詹姆斯·艾利森做到了這一點(diǎn)，則由詹姆斯·艾利森一人獨(dú)享。若授予兩人，PD-1抑制劑臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于CTLA-4抑制劑，而本庶佑首先發(fā)現(xiàn)PD-1并奠定了PD-1/PD-L1臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，故由詹姆斯·艾利森和本庶佑二人分享。若授予三人，陳列平教授發(fā)現(xiàn)了B7-H1，戈登·費(fèi)里曼與本庶佑明確了PD-1與PD-L1的關(guān)系，戈登·費(fèi)里曼還發(fā)現(xiàn)了PD-1的另一個(gè)配體：細(xì)胞程序性死亡受體配體2(programmed cell death ligand-1，PD-L2)，也正如諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)所說(shuō)有多位科學(xué)家都做出了重大貢獻(xiàn)，很難找到合適的三人組合。

此外，可能還有運(yùn)氣因素，陳列平教授在關(guān)于機(jī)理解釋方面走了幾年彎路，錯(cuò)過(guò)了一次獲得“諾貝爾獎(jiǎng)”的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，也不能排除西方世界對(duì)華人的歧視以及文化的差異等原因。

4 啟示與思索

陳列平教授沒(méi)有獲得2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，這不免令人遺憾、惋惜和痛心，但也帶給我們很多啟示。

第一，要取得原創(chuàng)性和開(kāi)創(chuàng)性的研究成果。從科學(xué)本身來(lái)看，研究的原始創(chuàng)新性是最關(guān)鍵的要素。細(xì)讀“諾貝爾獎(jiǎng)”的評(píng)選原則，我們不難發(fā)現(xiàn)“諾貝爾獎(jiǎng)”的評(píng)選標(biāo)準(zhǔn)中特別強(qiáng)調(diào)的是原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，需要獲獎(jiǎng)?wù)唛_(kāi)創(chuàng)一個(gè)新的領(lǐng)域并推動(dòng)該領(lǐng)域向正確的方向發(fā)展?！爸Z貝爾獎(jiǎng)”是頒給證實(shí)螃蟹能吃的“第一個(gè)吃螃蟹的人”，而不是頒給證實(shí)用五花八門(mén)的方法把螃蟹做得更好吃的人，因?yàn)榍罢咦龀隽嗽瓌?chuàng)性貢獻(xiàn)，而無(wú)論后者的工作做得多么漂亮，也始終是非原創(chuàng)性的。具體到2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，在其他研究團(tuán)隊(duì)利用CTLA-4這一新發(fā)現(xiàn)開(kāi)展自身免疫病治療時(shí)，詹姆斯·艾利森改變了研究方向，首先提出“負(fù)負(fù)得正”治療癌癥的理念，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤免疫療法的新方向，打開(kāi)了負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的大門(mén)，并以CTLA-4為例證實(shí)這一設(shè)想的可行性，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。從這一點(diǎn)看，他獲得“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”是合乎情理的。因此，科研工作者應(yīng)堅(jiān)持從無(wú)到有的原創(chuàng)性研究，超越知識(shí)的束縛，不放過(guò)任何偶然的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)獨(dú)立思考來(lái)提出和證實(shí)自己的觀(guān)點(diǎn)，爭(zhēng)取成為第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者，而不能僅滿(mǎn)足于做現(xiàn)有研究的追隨者。

第二，得到研究成果后要盡快發(fā)表文章并及時(shí)申請(qǐng)專(zhuān)利，獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)。在基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的過(guò)程中，知識(shí)產(chǎn)權(quán)至關(guān)重要。本庶佑在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可以利用PD-1的機(jī)制開(kāi)發(fā)抗癌藥物，并很早就申請(qǐng)了專(zhuān)利。因?yàn)镻D-1抗腫瘤的核心專(zhuān)利來(lái)自本庶佑，他有著強(qiáng)大的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，因而成功說(shuō)服Medarex公司支持其對(duì)PD-1和PD-L1抑制劑的研究，從而深入開(kāi)發(fā)Nivolumab，順利完成轉(zhuǎn)化。相比之下，陳列平教授雖然首先發(fā)表了通過(guò)特異性單克隆抗體阻斷B7-H1/PD-1可以極大地增強(qiáng)腫瘤治療效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，參與了Nivolumab的臨床試驗(yàn)，推動(dòng)其臨床應(yīng)用，但是他缺少關(guān)鍵的專(zhuān)利，沒(méi)有參與最初的Nivolumab開(kāi)發(fā)，所以盡管他做出了重要貢獻(xiàn)，但始終處在被動(dòng)地位，難以與本庶佑團(tuán)隊(duì)抗衡，最終錯(cuò)失了“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”。

第三，有必要對(duì)研究成果進(jìn)行適度包裝和積極宣傳。在接受《知識(shí)分子》專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)，陳列平教授自稱(chēng)是一個(gè)很“孤獨(dú)”的科學(xué)家，他說(shuō)：“你要想在一個(gè)領(lǐng)域里有所成就，就不要過(guò)于考慮別人對(duì)你的評(píng)價(jià)。作為一名研究人員，不要老想進(jìn)入主流科學(xué)，因?yàn)橐坏┏蔀椤髁骺茖W(xué)家’，那說(shuō)明你的創(chuàng)新能力可能有問(wèn)題了?！盵29]這道出了科學(xué)的真諦，強(qiáng)調(diào)了批判性思維及改革創(chuàng)新的重要意義。然而，這也反映出陳列平教授不主張進(jìn)入主流科學(xué)以及不喜歡張揚(yáng)的個(gè)性，但要在科學(xué)領(lǐng)域獲得成功，適度的包裝和宣傳也是很有必要的，這不僅可以幫助大眾了解其研究成果的科學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義，以取得學(xué)術(shù)界的公認(rèn)和尊重，也可以建立起自己的學(xué)術(shù)威信和學(xué)術(shù)地位。這無(wú)疑也是本庶佑和詹姆斯·艾利森能夠勝出的重要因素。

第四，不應(yīng)以“諾貝爾獎(jiǎng)”的得失作為衡量科學(xué)研究?jī)r(jià)值的唯一標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)讀“諾貝爾獎(jiǎng)”的評(píng)選原則，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)有其不足和局限，例如，候選人提名規(guī)則、單項(xiàng)獎(jiǎng)三人獲獎(jiǎng)規(guī)則、只對(duì)健在人頒獎(jiǎng)規(guī)則、提名人50年保密規(guī)則等，這些規(guī)則都決定了最后獎(jiǎng)項(xiàng)的確定具有一定的主觀(guān)性和機(jī)遇性，很難做到絕對(duì)的公平和公正。但這些規(guī)則的制定具有穩(wěn)定性和延續(xù)性，基本不可更改，在這種情況下，我們不應(yīng)去抱怨或指責(zé)，我們所能做的就是尊重這些規(guī)則并遵循這些規(guī)則。而且，“諾貝爾獎(jiǎng)”有一定的滯后性，它在一定程度上反映的是幾十年前的科研成就，且從重大發(fā)現(xiàn)到被廣泛認(rèn)可需要經(jīng)過(guò)時(shí)間的檢驗(yàn)。由于歷史上的一些“諾貝爾獎(jiǎng)”的頒獎(jiǎng)失誤，使得科學(xué)家獲得“諾貝爾獎(jiǎng)”的等待時(shí)間越來(lái)越漫長(zhǎng)，無(wú)論是CTLA-4還是PD-1的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，都是包括陳列平教授在內(nèi)的多位科學(xué)家長(zhǎng)時(shí)間的反復(fù)探索，才可能形成成熟的理論，并用以指導(dǎo)實(shí)踐；而在這個(gè)過(guò)程要經(jīng)得起失敗和等待，還要經(jīng)得起命運(yùn)的坎坷。陳列平教授錯(cuò)過(guò)2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，很多人為他鳴冤叫屈，但他認(rèn)為基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究后面有直接應(yīng)用價(jià)值，自己的發(fā)現(xiàn)能治病救人，這對(duì)他來(lái)說(shuō)就很有意義，不一定要把“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”當(dāng)成最終的目標(biāo)[4]?，F(xiàn)在，在腫瘤免疫治療如火如荼發(fā)展之時(shí)，陳列平教授又選擇回歸基礎(chǔ)科學(xué)，繼續(xù)從事基礎(chǔ)免疫學(xué)的研究，不忘初心，潛心鉆研，這也體現(xiàn)了一位真正的科學(xué)家應(yīng)有的務(wù)實(shí)的科研態(tài)度、純粹的科研精神和淡泊名利的奉獻(xiàn)精神。

5 結(jié)語(yǔ)

本文主要從主、客觀(guān)方面探討了陳列平教授無(wú)緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的原因，并從中得到一些啟示。雖然目前只有一個(gè)中國(guó)本土科學(xué)家獲得了“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，但我們相信，只要不斷汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，銳意創(chuàng)新，隨著國(guó)家整體實(shí)力的增強(qiáng)和科研管理機(jī)制的完善，將會(huì)有越來(lái)越多的中國(guó)人走上“諾貝爾獎(jiǎng)”的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。