嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛效果的適宜劑量

劉俊杰 劉玉華 劉雅

疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認知和社會維度的痛苦體驗。臨床上各種原因?qū)е碌漠a(chǎn)婦不能經(jīng)陰道分娩,通常需要做經(jīng)子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)以結(jié)束妊娠。因剖宮產(chǎn)手術(shù)導致組織及機體受到刺激，組織細胞釋放大量炎性介質(zhì)促使感受器官激活引起痛覺中樞敏感,從而引起疼痛。術(shù)后疼痛刺激可引起其交感神經(jīng)的興奮,兒茶酚胺釋放增多,抑制催乳激素分泌,使乳汁分泌量減少[1]。同時還會使子宮收縮力減弱，易引起產(chǎn)后出血。疼痛刺激使產(chǎn)婦出現(xiàn)失眠、焦慮,嚴重影響產(chǎn)婦的情緒和休息,乳汁分泌量也會減少[2]，甚至可能與產(chǎn)婦的產(chǎn)后抑郁有一定的關(guān)聯(lián),再加上產(chǎn)婦的個人主觀因素影響，包括心理狀態(tài)、性格、疲倦、意志薄弱以及周圍環(huán)境的影響等因素也會導致疼痛加劇[3]。延緩了產(chǎn)婦的術(shù)后康復(fù),與現(xiàn)在臨床上提倡的加速術(shù)后康復(fù)理論相悖離。特別是對合并血管粥樣硬化、妊娠高血壓綜合征或冠心病的產(chǎn)婦，可增加心腦血管事件的發(fā)生。良好的剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，不但有助于產(chǎn)婦采取舒適的體位喂哺新生兒，增加哺乳次數(shù)，而且能夠增加血清泌乳素的分泌，促進早泌乳，提早開奶時間。鎮(zhèn)痛良好,產(chǎn)婦產(chǎn)后早期下床活動，有利于降低產(chǎn)后血栓的形成，促進早日排氣進食。同時良好的剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛使產(chǎn)婦心情愉悅，能夠加速術(shù)后康復(fù)。本研究將不同劑量的嗎啡單次硬膜外腔注射用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，觀察其術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果及鎮(zhèn)痛補救次數(shù)、鎮(zhèn)靜程度和惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生率，以尋找嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的適宜劑量。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇黃驊市人民醫(yī)院2018年1～9月行子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)患者90例，年齡20～35歲，身高155～175 cm，體重55～95 kg，孕37～42周，首次妊娠，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級,采用隨機數(shù)字表法，將患者隨機分為M1、M2、M3組，每組30例。M1組嗎啡1 mg,M2組嗎啡2 mg，M3組嗎啡3 mg,均選擇腰硬聯(lián)合麻醉。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會批準，參與本研究的產(chǎn)婦均簽署知情同意書。3組產(chǎn)婦年齡、體重指數(shù)、孕周、ASA分級構(gòu)成和手術(shù)時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組產(chǎn)婦一般情況比較

1.2 麻醉方法 產(chǎn)婦常規(guī)禁食、禁飲，入手術(shù)室前均不使用術(shù)前用藥，入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度和血壓，建立靜脈液路，鼻導管吸氧。產(chǎn)婦取左側(cè)胸膝臥位，常規(guī)消毒鋪巾，選擇L2/3椎間隙進行穿刺，硬膜外穿刺成功后，置入腰麻針，見腦脊液，回抽暢，注入0.75%鹽酸羅哌卡因(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20052716,規(guī)格為10 ml∶75 mg)1.6～1.8 ml(按患者身高給予不同劑量)，注藥時間15～20 s,完成蛛網(wǎng)膜下腔注藥，拔出腰麻針，硬膜外腔向頭側(cè)置硬膜外導管,留置3.5 cm，回抽無血和腦脊液，固定好硬膜外導管，囑產(chǎn)婦平臥位。調(diào)整手術(shù)床,針刺法測量麻醉平面達T6后開始手術(shù)。每3分鐘監(jiān)測無創(chuàng)血壓，術(shù)中產(chǎn)婦血壓<基礎(chǔ)值的30%或收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時，靜脈注射麻黃素15～30 mg，心率<45次/min時，靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg。手術(shù)結(jié)束前15 min硬膜外腔注入不同劑量嗎啡(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022436,規(guī)格為1 ml∶10 mg),3組均用0.9%氯化鈉溶液稀釋至6 ml；手術(shù)結(jié)束前靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg，用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的發(fā)生。術(shù)中所有產(chǎn)婦均不使用靜脈鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物。術(shù)后產(chǎn)婦感覺疼痛不能忍受，提出鎮(zhèn)痛補救需求時，肌內(nèi)注射10 mg嗎啡并記錄補救次數(shù)。椎管內(nèi)麻醉穿刺失敗者排除本研究。隨機分組由專門麻醉醫(yī)師進行，麻醉操作均由中級職稱以上資深麻醉醫(yī)師操作，剖宮產(chǎn)手術(shù)由同一組婦產(chǎn)科醫(yī)師操作。術(shù)后麻醉評估由未參與分組、麻醉操作的同一個麻醉醫(yī)師進行。每個產(chǎn)婦對采用的鎮(zhèn)痛方法均不知情。

1.3 評分標準 (1)本研究鎮(zhèn)痛效果采用臨床常使用的視覺模擬評分(VAS評分)進行評價，具體評分標準：0分為無痛，10分為劇烈疼痛。1～3分：輕度疼痛(睡眠不受影響)；4～6分：中度疼痛(睡眠受影響)；7～10分：重度疼痛(嚴重影響睡眠)。(2)鎮(zhèn)靜程度采用Ramsay評分進行評價，具體評分：1分：清醒、焦慮、煩躁；2分：清醒、安靜合作；3分：嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷；4分：淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍；6分：深睡，呼喚不醒。(3)惡心、嘔吐情況的評分：0分：無惡心、嘔吐；1分：有惡心、嘔吐。(4)皮膚瘙癢：0分：無皮膚瘙癢；1分：有皮膚瘙癢。

1.4 觀察指標 所有產(chǎn)婦術(shù)后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h 時疼痛評分(VAS評分)、鎮(zhèn)靜評分(Ramsay評分)及不良反應(yīng)惡心、嘔吐、皮膚瘙癢發(fā)生率。因剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦常規(guī)留置導尿管，所以未觀察術(shù)后尿潴留情況。

2 結(jié)果

2.1 3組產(chǎn)婦術(shù)后不同時間點VAS評分比較 與M1組比較，M2組和M3組術(shù)后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h時VAS評分均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與M2組比較，M3組在術(shù)后2 h、24 h時VAS評分均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術(shù)后4 h、8 h、48 h時VAS評分均升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。M1組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛補救率為26%，M2組和M3組未發(fā)生術(shù)后鎮(zhèn)痛補救，鎮(zhèn)痛效果良好。見表2。

表2 3組產(chǎn)婦術(shù)后各時間點VAS評分比較

2.2 3組產(chǎn)婦術(shù)后中度以上疼痛的發(fā)生率比較 M1組中度疼痛的發(fā)生率為33%,M2組為3%,M3組無中度疼痛的發(fā)生，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組產(chǎn)婦術(shù)后中度以上疼痛發(fā)生率比較 n=30，例(%)

2.3 3組產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)靜評分比較 M1組術(shù)后Ramsay評分1分的發(fā)生率為7%，Ramsay評分2分發(fā)生率為93%，M2組和M3組均為Ramsay評分2分，3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組產(chǎn)婦術(shù)后Ramsay評分比較 n=30，例(%)

2.4 3組產(chǎn)婦術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢比較 3組產(chǎn)婦術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率分別是3%、10%、10%,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。M1組和M2組產(chǎn)婦無皮膚瘙癢發(fā)生，M3組產(chǎn)婦皮膚瘙癢的發(fā)生率為57%。與 M1組和M2組比較，M3組皮膚瘙癢的發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組產(chǎn)婦術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢發(fā)生率比較 n=30，例(%)

3 討論

嗎啡是阿片類藥物的典型代表，是強效鎮(zhèn)痛藥，并一直作為治療術(shù)后疼痛、晚期癌癥性疼痛及中重度非癌癥性疼痛的首選藥物[4]。嗎啡主要作用于阿片受體中的μ受體(MOR)，主要在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，少量以原形隨尿液排出，消除半衰期為2～4 h。嗎啡的作用主要是鎮(zhèn)痛，通過激活延髓、中腦、丘腦和脊髓等疼痛覺傳導區(qū)域的神經(jīng)元上阿片類受體而提高痛閾，遇到傷害性刺激后不會感覺到疼痛。嗎啡對軀體的疼痛和內(nèi)臟的疼痛都有效果[5]；但對間斷性銳痛的效果不如持續(xù)性鈍痛的效果佳；出現(xiàn)疼痛前應(yīng)用的效果較出現(xiàn)疼痛之后更佳。在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時，嗎啡還有鎮(zhèn)靜作用，存在于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域的受體被激活，因疼痛引起的緊張、焦慮等情緒反應(yīng)被抑制，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[6]。

硬膜外腔內(nèi)含有豐富的血管、脂肪組織和疏松結(jié)締組織。硬膜外腔注入嗎啡后,主要通過這幾個方面發(fā)揮作用,一方面嗎啡進入脊髓直接作用于脊神經(jīng)根,并與背根神經(jīng)節(jié)的阿片受體結(jié)合，抑制傷害性信息的上行傳導，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另一方面嗎啡被硬膜外靜脈叢吸收，經(jīng)血液循環(huán)作用于脊髓以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體,通過腦和脊髓阻斷神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽與阿片受體的痛覺脈沖的正常傳導過程而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。再一方面嗎啡局部擴散至腦脊液中,和脊髓背角上的阿片受體相結(jié)合,直接產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；嗎啡也跟隨腦脊液向頭側(cè)端擴散至腦干及其以上部位的阿片受體,利用下行抑制性通路的激活從而減少了疼痛信號的傳導[7]。嗎啡經(jīng)過硬脊髓膜擴散進入腦脊液中的能力非常強。通常硬膜外腔注射嗎啡2～6 mg，腦脊液中嗎啡的濃度可比血漿中嗎啡的濃度高出幾十至幾百倍，甚至高達至2 000倍[8]；硬膜外腔脂肪或血液不易吸收水溶性的嗎啡,嗎啡一旦透過蛛網(wǎng)膜到達腦脊液中,滯留時間較長,其起效速度相對較慢,而它的作用時間比較長,且廣泛的向頭端移動和具有較寬的鎮(zhèn)痛節(jié)段[9]。這也是硬膜外腔給予嗎啡鎮(zhèn)痛作用時間較長的原因。張佩軍等[10]研究結(jié)果表明，根據(jù)嗎啡鎮(zhèn)痛原理，單次給藥方法更科學更合理，可產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)痛效果，用藥劑量也大為減少。

嗎啡作用于大腦、脊髓、外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片類受體，作用于傳遞調(diào)節(jié)痛覺的神經(jīng)元具有選擇性，而對傳遞感覺和運動的神經(jīng)元無作用。因此嗎啡硬膜外腔應(yīng)用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用但不影響感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)或交感神經(jīng)的功能[11]。

本研究結(jié)果表明，與M1組比較，M2組和M3組在術(shù)后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h時VAS評分均降低；與M2組比較，M3組在術(shù)后2 h、24h時VAS評分均降低；M1組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛補救率為26%，M2組和M3組未發(fā)生術(shù)后補救鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果良好；M1組中度疼痛的發(fā)生率為33%，而M2組為3%，M3組無中度疼痛的發(fā)生，提示隨著硬膜外腔嗎啡劑量的增加，鎮(zhèn)痛效果與嗎啡劑量呈有關(guān)；M2組和M3組鎮(zhèn)痛效果相當，中度以上疼痛的發(fā)生率為3%和0，M1組鎮(zhèn)痛效果差，中度以上疼痛的發(fā)生率為33%，M1組有26%的產(chǎn)婦不能忍受疼痛，需要其它措施進行鎮(zhèn)痛補救才能滿足鎮(zhèn)痛的需求，而M2組和M3組未發(fā)生術(shù)后補救鎮(zhèn)痛。但是M3組在術(shù)后4 h、8 h、48 h時VAS評分高于M2組，提示硬膜外注射嗎啡2 mg用于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果更好。

本研究中3組術(shù)后2 h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果均較好，疼痛評分均<1分，鎮(zhèn)痛效果與劑量呈正相關(guān)，因為術(shù)后2 h 麻醉作用還沒有消退，所以疼痛評分相對較低。而本研究中術(shù)后4 h、8 h、48 h時疼痛評分，M1組和M3組均高于M2組，分析原因：隨著術(shù)后時間的推移,麻醉作用逐漸消退,直至消失,鎮(zhèn)痛作用取決于嗎啡的劑量。

硬膜外腔注射1 mg、2 mg、3 mg嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜效果，嗎啡3種劑量的鎮(zhèn)靜效果相似，產(chǎn)婦清醒，安靜合作，且沒有發(fā)生過度鎮(zhèn)靜，對術(shù)后恢復(fù)及哺乳都無明顯影響。因為水溶性的嗎啡經(jīng)硬膜外途徑給藥后，極少量透過血腦屏障或經(jīng)CSF進入腦，作用于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[12]。

硬膜外腔應(yīng)用嗎啡較靜脈用藥出現(xiàn)相同的鎮(zhèn)痛效果時,硬膜外腔用藥量要少，用藥量少不良反應(yīng)相應(yīng)地少。嗎啡誘發(fā)不良事件的發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)[13]。本研究結(jié)果表明，隨著劑量的升高，術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率有升高的趨勢。本研究結(jié)果表明，剖宮產(chǎn)硬膜外腔單次注射1 mg和2 mg嗎啡組產(chǎn)婦術(shù)后無皮膚瘙癢發(fā)生，而硬膜外腔單次注射3 mg嗎啡組產(chǎn)婦皮膚瘙癢的發(fā)生率高達57%，明顯高于硬膜外腔單次注射1 mg和2 mg嗎啡組。

產(chǎn)婦發(fā)生術(shù)后惡心、嘔吐的原因，或許與吸收入血或擴散入腦脊液中的嗎啡激活了延髓嘔吐中樞的神經(jīng)元受體有關(guān)，對極后區(qū)催吐化學感受區(qū)神經(jīng)元的興奮作用有關(guān)。μ受體激活后減慢了胃腸排空、增加了胃竇和十二指腸平滑肌緊張度。與μ受體親和力越強對胃腸動力的抑制越強，嗎啡與μ受體親和力較強，因此嗎啡對胃腸動力的抑制作用比較強。包長彩等[14]研究結(jié)果也表明，嗎啡組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著高于布托啡諾組和芬太尼組。再者產(chǎn)婦特殊體型膈肌抬高，導致了產(chǎn)婦易出現(xiàn)惡心、嘔吐。一項Meta分析結(jié)果表明，接受鞘內(nèi)注射嗎啡的剖宮產(chǎn)術(shù)患者預(yù)防性地使用5-HT3受體拮抗劑能顯著減少惡心嘔吐發(fā)生和止嘔治療的需求[15]。本研究中手術(shù)結(jié)束前靜脈注射帕洛諾司0.25 mg，它為親和力較強的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對惡心、嘔吐有較強的預(yù)防作用，而且作用效果能夠持續(xù)大概24 h，能顯著減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生機率。本研究中雖有惡心、嘔吐的發(fā)生，但發(fā)生率相對較低，且3組間無差異，與預(yù)防性給予帕洛諾司0.25 mg有關(guān)。

嗎啡可引起組胺釋放，但組胺釋放并不是嗎啡引起皮膚瘙癢的真正原因，因為無組胺釋放的阿片類藥物也能引起皮膚瘙癢。嗎啡通過激活一種瘙癢特異性μ受體亞型μ1D阿片受體(MOR1D)，從而誘導促胃液素釋放肽受體的激活，而這兩者的異二聚體使神經(jīng)元的磷脂酶β3和細胞內(nèi)Ca2+增加，導致皮膚瘙癢[15]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),5-羥色胺和阿片受體系統(tǒng)有廣泛聯(lián)系。嗎啡通過5-羥色胺受體發(fā)揮部分鎮(zhèn)痛作用。脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)含有大量5-羥色胺受體和阿片受體。嗎啡可活化5-羥色胺受體引起皮膚瘙癢[16]。再者本研究中研究對象都是產(chǎn)婦，也與產(chǎn)婦的雌激素水平有關(guān)，由于雌激素與阿片受體相互作用，產(chǎn)婦皮膚瘙癢的發(fā)生率也較其他患者增高。有研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡后，皮膚瘙癢發(fā)生率為58%，硬膜外注射為60%[17]。本研究中采用小劑量嗎啡，只有3 mg組發(fā)生了皮膚瘙癢，而且皮膚瘙癢發(fā)生率為57%，與前者的研究結(jié)果接近。鞘內(nèi)注射阿片類藥物引起的皮膚瘙癢(opioid induced pruritus，OIP)為全身性，主要分布于面部、頸部及軀干部，尤其是上頜骨和眼部周圍[18]。本研究中皮膚瘙癢只出現(xiàn)在軀干部位，而且皮膚瘙癢的嚴重程度低，不需對產(chǎn)婦進行特殊處理，僅告知產(chǎn)婦避免大量出汗后，皮膚瘙癢減輕甚至消失，即均自行緩解。本研究中手術(shù)結(jié)束時靜脈注射5-HT3受體拮抗劑鹽酸帕洛諾司瓊，對皮膚瘙癢亦有緩解作用。

不同劑量嗎啡能達到同樣鎮(zhèn)痛效果的原因可能是脊髓和腦組織上的阿片受體在嗎啡小劑量時已達到飽和，大劑量嗎啡只能帶來更多的不良反應(yīng)。

綜上所述，硬膜外腔注射嗎啡2 mg用于首次妊娠剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果好，鎮(zhèn)靜程度適中，惡心、嘔吐發(fā)生率較低，無皮膚瘙癢的發(fā)生，是剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的較好選擇，值得臨床推廣。