MRI在阿爾茨海默病與血管性癡呆中的鑒別價值

郭浩明，鄭伊能，張麗娟，龔貝貝，蔡 焰，鄭婉琳，呂發(fā)金

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016）

癡呆是一種以認知障礙為核心并引起日?；顒幽芰p退的臨床綜合征，它不僅會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，還為社會帶來沉重的負擔［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2015 年世界阿爾茨海默病報告》，預計到2020 年將有7 400 萬病例。而很多研究［2-3］表明，我國癡呆的總人數(shù)和發(fā)病率都逐年遞增。癡呆的分類多樣，其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）與血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是最常見的兩種癡呆類型［4］，由于兩者的治療手段有所差異，故將VaD 與AD 的準確鑒別診斷具有重要的臨床意義。MRI 可以清晰顯示腦組織結構，且目前在臨床和科研已廣泛應用。而在MRI 常可觀察到腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）又稱腦白質(zhì)病變（leu?koaraiosis），其在CT 上表現(xiàn)為低密度影，在MRI 上表現(xiàn)為T2 加權成像（T2WI）或T2 液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號，T1 加權成像（T1WI）等信號或低信號［5］。隨著研究的不斷深入，目前WMH 被認為是腦小血管病的一種表現(xiàn)［6］，它成為腦研究中一個重要的影像學征象［7］，不同疾病的WMH 差異巨大，且目前研究顯示W(wǎng)MH 與癡呆的發(fā)生或發(fā)展密切相關［8-11］。故本研究利用MRI 量化比較AD 與VaD的腦區(qū)體積異同，并結合WMH 的差異，探討MRI對二者鑒別診斷的臨床價值，為臨床準確診斷及后續(xù)治療提供重要的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月1日至2019年11月1日在我院神經(jīng)內(nèi)科或老年科住院并經(jīng)臨床確診為AD和VaD患者的臨床資料及MRI圖像。AD或VaD患者入組嚴格按相關標準進行。納入標椎：①所有患者均符合美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4 版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders，forth edition，DSM-Ⅳ）對癡呆的診斷標準［12］，臨床癡呆評定量表評分≥1 分，并由經(jīng)過培訓的醫(yī)師按簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）進行評分，所有入組患者得分<24 分［13］；②年齡50～90 歲之間；③AD 患者均符合美國國立神經(jīng)疾病、語言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）可能或很可能AD 的診斷標準［15］，Hachinski 缺血評分≤4 分；④VaD 患者均符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學研究國際協(xié)會（NINDS-AIREN）很可能VaD 的診斷標準［15］，Hachinski 缺血評分≥7 分；⑤所有患者具有完整的臨床資料，并均于住院前后一周內(nèi)行MRI 檢查（T1WI、T2 FLAIR），且可從PACS系統(tǒng)獲得清晰完整的MRI圖像。排除標準：①顱內(nèi)存在其他病變者，如腫瘤、感染、外傷等；②無法判斷病因的癡呆、混合型癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病癡呆及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾患所致癡呆；③腦MRI 圖像模糊，質(zhì)量差或序列不完整。④基本信息或相關臨床量表不完整。本研究獲得本院倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情同意。

1.2 儀器與方法

采用3.0T Signa HDxt（GE Healthcare，美國）和1.5T MAGNETOM ESSENZA（Siemens Health?ineers，德國）MRI 成像系統(tǒng)，采用頭顱8 通道標準線圈。MRI 掃描參數(shù)：T1WI：TR 1 700～1 800 ms，TE 15～22 ms，視野（FOV）240 mm×240 mm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，T2 FLAIR：TR 7 500～8 000 ms，TE 110～130 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚5 mm，間隔1.5 mm?；颊邟呙钑r均取仰臥位，掃面范圍均為頭頂至顱底。

1.3 腦區(qū)和WMH 體積分析

腦區(qū)體積及WMH 體積計算采用AccuBrainTM分析系統(tǒng)（深圳博腦醫(yī)療科技有限公司，中國香港）。AccuBrainTM是一種新型全自動定量測量大腦結構的工具，在之前的研究已驗證其有較好的圖像分割和分析能力［16］。將所有患者的T1WI 及T2 FLAIR 的DICOM 格式數(shù)據(jù)壓縮成Zip 格式文件，并同時上傳至AccuBrainTM云端系統(tǒng)進行圖像分析。該系統(tǒng)是基于多模版的分割方式自動分割的。為了將不同MRI 設備和參數(shù)下圖像的標準化，它首先將圖像進行了預處理（包括噪聲抑制、偏置場校正和強度歸一化）。再從眾多模版中選擇與目標圖像的最為相似的一些圖像，并將他們?nèi)诤闲纬梢粋€新的自組模版。然后將該模版和該病人圖像進行非剛性圖像配準。配準后，將該圖譜中的預定義標簽進行轉化融合，生成該患者的分割標簽，并記錄各標簽區(qū)域的體積。一個患者處理約25 min 后自動生成一份包含患者信息、各腦區(qū)體積和WMH 體積信息的PDF 格式報告。本研究評估PDF 報告中所有的腦參數(shù)信息，如顱內(nèi)總體積、腦實質(zhì)、WMH 60 余種腦區(qū)的絕對體積以及WMH 的相對體積（即WMH 絕對體積占顱內(nèi)總體積的百分比；圖1、2）。

1.4 WMH 評分

圖1 AccuBrainTM的WMH 分割示圖Fig.1 Representative images of segmentation for WMH by AccuBrainTM

采用Fazekas 視覺評分量表［17］進行WMH 嚴重程度評估（0～6 分），將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分。兩部分的分數(shù)相加計算總分。腦室旁WMH（periventricular WMH，PVWMH）評分：①0分：無病變；②1 分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；③2 分：病變呈光滑的暈圈；④3 分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部WMH（deep WMH，DWMH）：①0 分：無病變；②1 分：點狀病變；③2 分：病變開始融合；④3 分：病變大面積融合（圖3）。文獻報道檢驗此評分法的評分者間一致性好［18］。圖像由2名經(jīng)驗豐富的放射科（神經(jīng)組）醫(yī)師在接受1 周Fazekas 量表培訓后在PACS工作站上對WMH 評分，并屏蔽入組人員年齡、性別和其他危險因素等信息，若兩名醫(yī)師評分不統(tǒng)一時經(jīng)討論后達成一致。

1.5 臨床資料收集

圖2 AccuBrainTM工作流程Fig.2 AccuBrainTM pipeline

圖3 Fazekas 評分示圖Fig.3 Representative images of application of The Fazekas Scale

所有入組研究對象都在我院由經(jīng)過培訓且經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。并記錄包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、危險因素（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿?。?、MMSE 評分。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件。AD 組和VaD 組的男性、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、DWMH 評分（2～3）、PVWMH 評分（2～3）、WMH 總體評分（3～6）的人數(shù)為計數(shù)資料，故采用χ2檢驗進行組間比較。AD 組和VaD 組的年齡、BMI 和部分腦區(qū)體積為符合正態(tài)分布的計量資料，故用以表示，并采用t檢驗進行組間比較；兩組的MMSE 評分、大部分的腦區(qū)體積以及WMH 體積為非正態(tài)分布的計量資料，故以M（P25～P75）表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較；對AccuBrainTM自動生成的定量參數(shù)采用主成分分析（principal component analysis，PCA）和建模分析，①挑選差異有統(tǒng)計學意義的指標并刪除高相關性（|r|>0.90）的指標后，選擇累積貢獻率>80%主要成分，再在其中找到影響較大的指標，②建模方法：AccuBrainTM自動生成的所有數(shù)據(jù)進行單因素分析，然后進行相關性檢驗去冗余，后采用二元logistic 回歸建立模型。最后將PCA 找到的影響較大指標和建模后的新參數(shù)繪制受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并記錄臨界值、相應的敏感度、特異度及曲線下面積（area under curve，AUC），計算約登指數(shù)，在約登指數(shù)最大時評價閾值。P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AD 與VaD 患者一般情況比較

最終共納入AD 及VaD 共109 例，其中AD 組74 例，男31 例，女43 例，年齡56～87（73.51±7.98）歲；VaD 組35 例，男20 例，女15 例，年齡54～88（70.74±9.83）歲。統(tǒng)計患者基本情況，兩組患者性別、年齡、MMSE 評分、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05；表1）。

2.2 AD 與VaD 患者基于AccuBrainTM 的腦區(qū)體積比較

與VaD 組相比，AD 組顱內(nèi)總體積、腦實質(zhì)、腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)、海馬、杏仁核、下丘腦、額葉（左、右）、枕葉（左、右）、顳葉（左、右）、頂葉（左、右）、海馬（左、右）、杏仁核（左、右）、下丘腦（左、右）體積均減小，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05；表2）。

2.3 AD 與VaD 的WMH 比較

根據(jù)Fazekas 量表評分結果，AD 與VaD 患者的PVWMH 2～3 分及總WMH 3～6 評分人數(shù)比例無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）；對比VaD 組，AD 組DWMH 2～3 分人數(shù)較少，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.015）；基于AccuBrainTM得到WMH 絕對體積與相對體積，AD 與VaD 比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05；表3）。

表1 患者一般資料Table 1 General information of patients［（）or n（%）or M（P25～P75）］

表1 患者一般資料Table 1 General information of patients［（）or n（%）or M（P25～P75）］

AD:Alzheimer′s Disease；VaD：Vascular Dementia；1）：χ2-test；2）：t-test；3）：Mann-Whitney U test

2.4 PCA 和模型建立及鑒別效能比較

AD 組和VaD 組間差異有統(tǒng)計學意義的Accu?BrainTM的定量參數(shù)（包括21 個腦區(qū)體積、WMH 絕對體積及相對體積）進行相關分析，發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)與顱內(nèi)總體積、腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)之間、海馬與海馬（左、右）、杏仁核與杏仁核（左、右）、下丘腦與下丘腦（左、右）、額葉（左）與額葉（右）、枕葉（左）與枕葉（右）、顳葉（左）與顳葉（右）、頂葉（左）與頂葉（右）及WMH 絕對體積與WMH 相對體積之間具有很好的相關（r>0.90），故刪除顱內(nèi)總體積、腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)、海馬（左、右）、杏仁核（左、右）、下丘腦（左、右）、額葉（右）、枕葉（右）、顳葉（右）、頂（右）、WMH（相對體積）。然后對剩余的9 個定量參數(shù)的PCA 統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)重要的參數(shù)有8 個，分別為腦實質(zhì)、海馬、杏仁核、下丘腦、額葉（左）、枕葉（左）、顳葉（左）、頂葉（左）（表4、圖4）。

表2 AD 與VaD 患者基于AccuBrainTM的腦區(qū)體積定量比較Table 2 The quantitative volume comparison of brain regions based on AccuBrainTM between AD and VaD patients［M（P25～P75），mL］

表3 AD 與VaD 患者WMH 比較Table 3 The comparison of WMH between AD and VaD patients［n（%）or M（P25～P75）］

表4 基于AccuBrainTM的定量參數(shù)的PCA 篩選后結果Table 4 The result of quantitative parameters based on AccuBrainTM after PCA

圖4 PCA 分析后特征值碎石圖Fig.4 Scree plot of eigenvalues after PCA

對AccuBrainTM自動生成的所有參數(shù)進行單因素分析，然后進行相關性檢驗去冗余，再采用二元logistic 回歸建模，形成杏仁核、WMH 絕對體積和枕葉（左）組成的鑒別模型。

最后將PCA 選取得8 個參數(shù)、新建立的鑒別模型與DWMH 2～3 分一同繪制ROC 曲線，具體結果其中鑒別模型效能最佳（AUC=0.809），95%可信區(qū)間0.720～0.898。當閾值為0.310 時，約登指數(shù)最大，鑒別AD 與VaD 的敏感度為81.1%，特異度為74.3%（表5、圖5）。

3 討論

AD 與VaD 是臨床上最常見的癡呆類型，但由于兩者的發(fā)病機制有明顯差異，針對兩者的治療手段和研究方向具有顯著差異［4］，故準確的鑒別不但會為患者帶來更佳的預后，還會提高相關科學研究可信度。目前鑒別兩者比較好的手段是腦組織病理檢查、基于PET 的分子影像學或腦脊液檢查，但由于創(chuàng)傷或經(jīng)濟等原因，我國在臨床上更多是依賴Hachinski 缺血評分量表，它雖然也具有較高的準確性［19］，但它是一種主觀量表，受醫(yī)生自身醫(yī)療水平和患者配合程度的影響，存在一定的局限性。故本研究利用MRI對比AD與VaD的WMH及腦區(qū)體積，希望臨床準確診斷提供更多的參考依據(jù)。

近年來，隨著軟硬件的技術進步，腦MRI 研究得到了快速的發(fā)展，涌現(xiàn)了多種成熟的圖像分析軟件，諸如FSL、freesurfer、SPM 等軟件。但是這些軟件都存在著掌握難度較高、操作步驟復雜等問題，不便于放射科或神經(jīng)科醫(yī)生在臨床上使用，于是全自動分析軟件開始出現(xiàn)，AccuBrainTM就是一種可以全自動執(zhí)行大腦結構的組織分割和定量測量的工具，在之前的研究已驗證其有較好的圖像分割和分析能力［16］。它操作簡單，方便快捷，便于在臨床大規(guī)模使用，未來前景巨大。本研究利用該軟件分析AD 與VaD 的腦部MRI 圖像，結果提示AD 患者的顱內(nèi)總體積、腦實質(zhì)、腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)、海馬、杏仁核、下丘腦、雙側額葉、枕葉、顳葉、頂葉體積較VaD 患者均縮小，這與既往很多研究成果是一致的［20-22］。AD 是一種以大腦萎縮為主要特征的變性疾病，病變主要發(fā)生在與記憶密切相關的結構，諸如內(nèi)側顳葉、海馬、杏仁核、丘腦等區(qū)域；還有研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者的深部核團不僅出現(xiàn)了體積上的萎縮，同時其在病理學上也發(fā)生了改變［23］。大腦結構改變，勢必會影響傳入沖動與傳出沖動支配器的正常運轉，導致相應腦區(qū)的神經(jīng)功能下降，進而發(fā)生記憶力下降、性格改變、日常生活能力喪失等AD 常見表現(xiàn)［24］。而VaD本質(zhì)上是一種非變性疾病，其是由一系列腦血管因素導致腦組織損害所引起。腦部發(fā)生了血管病變，導致腦組織血流動力學發(fā)生改變，繼而引起腦部神經(jīng)傳導乃至分子水平的反應，而導致快速的不同程度腦功能下降［25］，其癡呆發(fā)生機制與AD有顯著差異，故不存在明顯大腦萎縮。

表5 AD 與VaD 各鑒別指標效能比較Table 5 The comparison of efficiency of identification indexes between AD and VaD

圖5 杏仁核、鑒別模型與DWMH Fazekas 評分（2～3）的ROC 曲線Fig.5 ROC curves of amygdala，identification model and DWMH Fazekas score（2～3）

WMH 是腦小血管病一種發(fā)生率較高的影像學征象［5］，本研究顯示，在Fazekas 評分中，AD 與VaD在PVWMH 2～3分和總分3～6分人數(shù)比例上無明顯差異，但VaD 組發(fā)生中重度DWMH（2～3 分）較多，這反映了VaD 組DWMH 較AD 組更嚴重，與以前國外研究結果是一致的［26］。根據(jù)病理和影像研究，Kim 等［27］提出了不同區(qū)域WMH 發(fā)病機制可能不同，PVWMH 與腦脊液的滲漏密切相關，而DWMH 則由慢性血流動力學（低灌注）引起，而VaD 患者通常存在腦血流動力學的問題，故DWMH 更加嚴重，除此之外，DWMH 可能還與VaD 患者認知功能下降有關，大量的DWMH 可能導致不同程度的腦神經(jīng)網(wǎng)絡的破壞，進而引起了癡呆癥狀［26］，這也說明涉及到WMH 的研究最好要將DWMH 與PVWMH 分開研究。同時本研究還采用了定量的方式研究WMH，結果發(fā)現(xiàn)不管是WMH 絕對體積還是相對體積，VaD 組的體積都明顯較大，這與以前國外的研究是一致的［28-29］。雖然本研究中相應Fazekas 評分WMH 總分并沒有明顯的統(tǒng)計學差異，但總體趨勢仍是VaD 患者WMH 較嚴重，軟件定量分析結果與視覺評分量表的結果也較為一致。

研究結果表明MRI 所提供的多項指標都對AD 與VaD 具有一定的鑒別能力。同時我們建立了一個新的預測模型，使得鑒別能力進一步提高（AUC=0.809），但這個模型還有待驗證，期待以后的研究可以聯(lián)合更多地區(qū)的更多醫(yī)院，成為多中心、大樣本的研究，提高模型鑒別能力并加以驗證，相信未來鑒別模型可以為臨床的診治帶來更大更可信的幫助。

本研究局限性：①本研究為回顧性研究，MRI設備缺乏一致性，且MRI 序列采用常規(guī)序列，未能采用功能MRI 及3D 掃描技術；②本研究采用的全自動分析軟件尚不能將WMH 進行區(qū)域劃分；③納入樣本量較小。④本研究的AD 或VaD 為臨床診斷，缺乏病理金標準。

總之，AD 與VaD 患者在腦區(qū)體積和WMH 存在著顯著差異，基于這些差異，MRI 的多項指標都展示出了對AD 和VaD 優(yōu)秀的鑒別能力，相信MRI將會為二者的臨床準確診斷提供更多的參考依據(jù)。