阻塞性睡眠呼吸暫停與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的相關(guān)性

吳俊宸，黃卓山，朱潔明，劉金來

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州 510603）

我國高血壓患病率調(diào)查結(jié)果顯示患病率逐年增高，治療率和控制率仍較低。患者血壓水平與多種心血管疾病密切相關(guān)，影響患者的結(jié)局與預(yù)后［1］。同時(shí)阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是獨(dú)立于年齡、性別、肥胖等因素，導(dǎo)致高血壓的危險(xiǎn)因素［2-3］。OSAS與原發(fā)性高血壓的發(fā)生存在一定的劑量關(guān)系，且OSAS 的嚴(yán)重程度與頑固性高血壓的發(fā)生率密切相關(guān)［4-5］。有研究表明，重度OSAS 夜間的低氧血癥導(dǎo)致夜間血壓波動(dòng)，從而對靶器官造成損害［6］。30%的高血壓患者伴有OSAS，且在國內(nèi)高血壓患者合并OSAS 患病率更高，頑固性高血壓患者中伴有OSAS 的情況更為常見［7-8］。本研究為了進(jìn)一步明確OSAS 嚴(yán)重程度與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）和血壓的關(guān)系，探討OSAS 嚴(yán)重程度與患者血壓水平和RASS 的相關(guān)性，從而能更好的指導(dǎo)高血壓合并OSAS 患者血壓水平的控制與管理。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)選取2018 年11 月至2019 年12 月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科住院的初次診斷為高血壓并完善了睡眠呼吸監(jiān)測的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①繼發(fā)性高血壓；②NYHA Ⅱ-Ⅳ級心力衰竭；③未完成睡眠呼吸監(jiān)測及高血壓3 項(xiàng)檢查；④已口服ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑控制血壓，抽血查高血壓3 項(xiàng)時(shí)停藥未足1 月。本研究已經(jīng)通過中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審批并取得患者知情同意。

1.2 分組及方法

記錄每例入選患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院時(shí)血壓。入院后患者隔夜臥床，次日8 點(diǎn)抽血完善高血壓3 項(xiàng)，包括血漿腎素濃度（plasma renin concentration，PRC）、血管緊張素Ⅱ（angioten?sin Ⅱ，ANG Ⅱ）、醛固酮（aldosterone，ALD）檢查，再擇期完善睡眠呼吸監(jiān)測并記錄每位患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）。血漿腎素濃度、ANG Ⅱ、醛固酮濃度使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測定儀AutoLumo A2000通過化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。根據(jù)AHI水平將患者分為兩組，其中A組AHI＜15，代表無或輕度OSAS 患者，B 組AHI≥15，代表中重度OSAS患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，定性資料以百分?jǐn)?shù)表示。分類資料的比較，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。兩組計(jì)量資料的均數(shù)比較，如果每一組資料都呈正態(tài)分布并且方差齊性用t檢驗(yàn)；如果每一組資料都呈正態(tài)分布但方差不齊采用校正t檢驗(yàn)。變量之間的相關(guān)性采用線性相關(guān)分析。若資料服從正態(tài)分布，結(jié)果以Pearson積矩相關(guān)系數(shù)r表示。反之，結(jié)果以Spearman 秩相關(guān)系數(shù)rs表示。多重線性回歸分析變量的篩選采用逐步向前法，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10，結(jié)果以偏回歸系數(shù)β表示。以上所有檢驗(yàn)結(jié)果均以雙側(cè)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

本次研究共納入138 例患者，患者年齡19～84歲，平均年齡（49±14）歲，其中男性92例（66.4%），女性46 例（33.3%）。將患者按AHI 水平將患者分為A 組（無或輕度OSAS，AHI＜15）、B 組（中重度OSAS，AHI≥15）兩組。基線資料如表1 所示，中重度OSAS 患者的男性比例、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial blood pressure，MABP）、醛固酮水平均較無或輕度OSAS 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的年齡、身高、舒張壓（diastolic blood pres?sure，DBP）、腎素濃度、醛固酮腎素濃度比以及ANGⅡ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 OSAS 嚴(yán)重程度與RAAS 的相關(guān)關(guān)系

將納入患者的AHI 分別與腎素、ANGⅡ、醛固酮水平進(jìn)行線性相關(guān)分析（圖1），經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，資料不服從正態(tài)分布，采用spearman 秩相關(guān)。發(fā)現(xiàn)AHI 與醛固酮（rs=0.215，P=0.011）、腎素（rs=0.233，P=0.006）、ANG Ⅱ（rs=0.138，P=0.004）存在正相關(guān)性。

進(jìn)一步采用多因素研究分析OSAS 與RAAS的相關(guān)性（表2），以AHI 作為因變量，將腎素、ANG Ⅱ、醛固酮、年齡、性別、BMI 作為自變量進(jìn)行多重線性回歸分析。結(jié)果提示經(jīng)多因素校正后醛固酮仍與AHI 正相關(guān)（β=0.160，P=0.035），此外，BMI（β=0.337，P<0.001）、男性（β=0.282，P<0.001）均與AHI 呈正相關(guān)，而腎素、ANG Ⅱ、年齡則未能進(jìn)入多重線性回歸模型。

表1 患者基本資料Table 1 Baseline information of patients

圖1 AHI 與醛固酮、腎素、ANG Ⅱ的相關(guān)關(guān)系Fig.1 Correlation of AHI and ALD，PRC，and ANG Ⅱ

表2 多重線性回歸變量篩選結(jié)果Table 2 Multiple linear regression variable filter results

2.3 OSAS 嚴(yán)重程度、RAAS 與血壓的相關(guān)關(guān)系

因變量不服從正態(tài)分布，下列相關(guān)性分析均采用spearman 秩相關(guān)。將納入患者的AHI 分別與收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓進(jìn)行線性相關(guān)分析。結(jié)果顯示（圖2），AHI 與收縮壓（rs=0.306，P<0.001）、平均動(dòng)脈壓（rs=0.263，P=0.002）存在正相關(guān)性，與舒張壓則無相關(guān)性（rs=0.151，P=0.076）。

再將患者的收縮壓、舒張壓分別與腎素、ANG Ⅱ、醛固酮進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示（圖3），收縮壓與腎素（rs=0.288，P=0.001）存在正相關(guān)性，與醛固酮（rs=0.141，P=0.099）、ANGⅡ（rs=0.029，P=0.738）無相關(guān)性。舒張壓與腎素（rs=0.213，P=0.012）存在正相關(guān)性，與醛固酮（rs=0.128，P=0.135）、ANG Ⅱ（rs=-0.028，P=0.740）無相關(guān)性。

3 討論

圖2 血壓與AHI 的相關(guān)關(guān)系Fig.2 Blood pressure and AHI in linear correlation

我們的研究發(fā)現(xiàn)，AHI 與腎素、醛固酮、ANGⅡ都存在正相關(guān)性，進(jìn)一步行多因素分析后，醛固酮仍與AHI 有相關(guān)性，患者OSAS 的嚴(yán)重程度越高，患者的醛固酮水平越高。AHI 與收縮壓和平均動(dòng)脈壓存在正相關(guān)。腎素與收縮壓、舒張壓存在正相關(guān)性。

既往研究表明，頑固性高血壓患者合并OSAS十分常見，原發(fā)性醛固酮增多癥患者的OSAS 患病率與嚴(yán)重程度更高［9-10］。一項(xiàng)薈萃分析顯示OSAS嚴(yán)重程度與ANG Ⅱ、醛固酮水平呈正相關(guān)［11］，與我們的研究結(jié)果一致。醛固酮水平與高血壓、OSAS 之間相互影響［12］?？偟膩碚f，許多研究都表明醛固酮的水平的上升與OSAS 有著密切聯(lián)系，RAAS 在OSAS 患者中扮演重要角色，在頑固性高血壓中更為突出。但ANG Ⅱ、腎素水平與AHI 的關(guān)系許多研究結(jié)果不同，RAAS 與OSAS 的具體影響途徑和因果關(guān)系尚不明確，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

圖3 RASS 與血壓的相關(guān)關(guān)系Fig.3 RASS and blood pressure in linear correlation

另一方面，我們發(fā)現(xiàn)AHI 與收縮壓、平均動(dòng)脈壓呈正相關(guān)，與舒張壓無相關(guān)性。OSAS 可導(dǎo)致的夜間低氧血癥與高碳酸血癥，并激活夜間交感興奮，從而短暫的引起夜間血壓的升高。同時(shí)OSAS會(huì)激活RAAS 導(dǎo)致鈉水潴留、持續(xù)興奮血管肌肉交感神經(jīng)、興奮交感導(dǎo)致兒茶酚胺水平上升均會(huì)使血壓持續(xù)升高，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生［13-14］。一項(xiàng)在心力衰竭患者中的研究顯示，在控制了其他混雜因素后，合并OSAS 的患者比未合并OSAS患者白天的收縮壓更高，且更易患有收縮期高血壓［15］。OSAS 可以通過多種途徑影響血壓波動(dòng)，從而影響患者的預(yù)后。

對于OSAS 患者的治療，目前主要是行夜間持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pres?sure，CPAP）［16］。CPAP降低OSAS合并高血壓患者的血壓并不明顯，主要以降低夜間血壓為主，且在合并頑固性高血壓的患者中效果更低［17］。CPAP 主要降低OSAS 合并高血壓患者的心血管事件的發(fā)生［18］。本研究表明醛固酮水平與AHI 有密切相關(guān)性。推測高血壓合并OSAS 患者使用醛固酮拮抗劑更有利。由于在非肥胖的腎衰竭與心力衰竭患者中OSAS 的發(fā)病率增高，有研究者提出假設(shè)可能與夜間體位和液體潴留有關(guān)，在23 例健康的非肥胖男性中，發(fā)現(xiàn)夜間從下肢排出的液體量與頸周增加和OSAS 的嚴(yán)重程度之間存在直接關(guān)系，并且在患有心力衰竭和腎衰竭的患者中得到同樣結(jié)果［19］。同時(shí)，在高血壓合并OSAS 的患者中，在其原來控制血壓的藥物方案加用螺內(nèi)酯，患者的血壓與OSAS 的嚴(yán)重程度均有下降［20-21］。

本研究有以下局限性。本研究為回顧性研究，且單中心研究樣本量少?？紤]到變量之間的復(fù)雜的多重共線性和血壓的影響因素太多，所以并沒對血壓的影響因素進(jìn)行多因素分析。然而，本研究仍可揭示OSAS 與RAAS 之間的相關(guān)性，特別與醛固酮水平的相關(guān)性。還有OSAS 與血壓的相關(guān)性。并提示醛固酮拮抗劑可能更有利于OSAS 合并高血壓患者的血壓控制。