隱匿性胃腺癌致肺腫瘤血栓性微血管病猝死1例

（1.中國(guó)刑事警察學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，遼寧 沈陽(yáng) 110035；2.上海市公安局青浦分局刑事偵查支隊(duì)，上海 201700）

1 案 例

1.1 簡(jiǎn)要案情及病史摘要

趙某，女，36歲，某年5月19日16：48因“呼吸困難、咳嗽、咳痰1 h”入住當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。自述腹痛、惡心、嘔吐、呼吸短促、頭暈及胸痛持續(xù)1周。入院查體：靜息性心動(dòng)過(guò)速（144次/min），肺部聽(tīng)診未聞及明顯干濕啰音。肺部CT檢查顯示雙肺上葉彌漫性結(jié)節(jié)影，肺動(dòng)脈栓塞陰性。血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.5×109/L。入院3h后，患者如廁返回病床時(shí)發(fā)生昏迷。急送ICU，檢查結(jié)果提示急性低氧血癥。予以心肺復(fù)蘇等搶救措施，經(jīng)搶救無(wú)效，患者于當(dāng)日21：30宣布死亡。

病歷資料顯示死者于3個(gè)月前曾以“咳嗽、咳痰”入院檢查。自述入院前服用左氧氟沙星和阿奇霉素?zé)o效。肺部CT檢查顯示輕微毛玻璃樣改變，無(wú)肺栓塞。血常規(guī)顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多（2.62×109/L）、D-二聚體＞0.5mg/L（正常參考值0～0.2mg/L）。臨床診斷為支氣管炎。予開(kāi)具沙丁胺醇?xì)忪F劑5瓶（規(guī)格14 g/瓶）和鹽酸潑尼松片10盒（規(guī)格5mg/片）。

1.2 尸體檢驗(yàn)

尸表檢查：死者體態(tài)偏瘦，輕度浮腫，體表散在多處紫癜，未見(jiàn)明顯損傷。尸斑呈暗紫紅色，廣泛存在于背側(cè)未受壓處，指壓不退色。雙側(cè)瞳孔散大，等大等圓，瞼球結(jié)膜無(wú)出血。十指甲床不同程度發(fā)紺。

尸體解剖：顱腦未見(jiàn)損傷、出血；頸部未見(jiàn)異常；左側(cè)第2、3肋鎖骨中線(xiàn)處骨折，胸腹腔各器官位置正常，氣胸實(shí)驗(yàn)陰性，雙肺散在結(jié)節(jié)呈網(wǎng)狀分布，肺門(mén)及氣管隆嵴下淋巴結(jié)腫大；心臟表面無(wú)出血點(diǎn)，色澤、形狀、大小正常，右心室壁厚6mm，肺動(dòng)脈圓錐見(jiàn)輕度膨?。桓?、腎、脾均未見(jiàn)異常改變；胃竇見(jiàn)12mm×15mm范圍內(nèi)胃壁扭曲、增厚，腹腔見(jiàn)多個(gè)淋巴結(jié)腫大（最大約13mm×6mm）。

組織病理學(xué)檢驗(yàn)：胃壁可見(jiàn)癌細(xì)胞形成癌巢，與間質(zhì)界線(xiàn)清，癌細(xì)胞突破黏膜層向深層浸潤(rùn)。雙肺微血管腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞聚集，內(nèi)膜纖維組織增生明顯，其間可見(jiàn)纖維組織成分，淋巴管擴(kuò)張明顯、壓迫肺動(dòng)脈（圖1）。心肌見(jiàn)少量收縮帶，右心室壁心肌組織見(jiàn)少量缺血改變。

圖1 擴(kuò)張的淋巴管內(nèi)見(jiàn)癌栓（HE×200）Fig.1 Tumor emboli in dilated lymphatic vessels（HE×200）

法醫(yī)病理學(xué)診斷：低分化胃腺癌伴肺轉(zhuǎn)移，肺腫瘤血栓性微血管病。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)

免疫組織化學(xué)染色：細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）陽(yáng)性，CK20陽(yáng)性。

1.4 鑒定意見(jiàn)

趙某符合原發(fā)性胃腺癌伴肺轉(zhuǎn)移、突發(fā)肺腫瘤血栓性微血管病，最終因急性肺動(dòng)脈高壓死亡。

2 討 論

肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的腫瘤并發(fā)癥，典型表現(xiàn)包括急性肺動(dòng)脈高壓（癥狀為進(jìn)行性呼吸困難、低氧血癥、咳嗽和咯血）和進(jìn)展迅速的右心衰竭，最終猝死。最常發(fā)生于胃癌（約25%），其他腺癌（乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等）發(fā)生率較低（約3%）[1]。目前因PTTM的前驅(qū)癥狀隱匿、進(jìn)展迅速、死亡率高，對(duì)其確診主要依靠死后尸體檢驗(yàn)，但癌栓的檢出率并不高（0.9%～3.3%）[2]，容易引起醫(yī)患糾紛。本次尸體檢驗(yàn)結(jié)合診療記錄，PTTM致猝死較為明確。

隱匿性肺動(dòng)脈高壓是各年齡段猝死的主要原因[3]。肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)定義為：靜止時(shí)平均肺動(dòng)脈壓＞3.3 kPa（25 mmHg）或運(yùn)動(dòng)時(shí)平均肺動(dòng)脈壓＞4.0 kPa（30 mmHg）及肺血管阻力增加。PTTM患者由于腫瘤細(xì)胞阻塞肺小動(dòng)脈而繼發(fā)進(jìn)行性肺動(dòng)脈高壓，本例中結(jié)合臨床病歷資料認(rèn)為死者患有繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。但僅靠腫瘤細(xì)胞的阻塞很少且通常不能完全使肺小動(dòng)脈管腔閉塞。肺小動(dòng)脈內(nèi)的腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致血管纖維內(nèi)膜增生和可用于氣體交換的肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)數(shù)量顯著減少。PTTM的確切病理生理過(guò)程尚不清楚，除了明顯的肺小動(dòng)脈閉塞外，還可能是由于對(duì)血管內(nèi)刺激的功能失調(diào)反應(yīng)[4]。腫瘤細(xì)胞通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)并釋放炎癥介質(zhì)，從而形成富含血小板和纖維蛋白的微血栓，刺激內(nèi)膜下增生，導(dǎo)致平滑肌定植于這些區(qū)域。由于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，腫瘤患者的D-二聚體水平基線(xiàn)可能會(huì)升高。組織病理學(xué)上表現(xiàn)為累及中等大小的周?chē)蝿?dòng)脈和較小的小動(dòng)脈，伴有血小板纖維蛋白血栓、小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化和鄰近的淋巴管內(nèi)腫瘤[5]。值得注意的是，與原發(fā)性特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓中常見(jiàn)的血管叢狀病變相比較，PTTM患者病變一般不會(huì)累及內(nèi)彈性膜，有研究[6]認(rèn)為是血管炎自愈的結(jié)果。本例中肺小動(dòng)脈無(wú)叢狀病變，內(nèi)彈性膜完好。PTTM病變過(guò)程總的來(lái)說(shuō)是肺小動(dòng)脈系統(tǒng)彌漫性狹窄，血管阻力增加，繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。有研究[7]結(jié)果表明，PTTM使人體頻繁表達(dá)某些生長(zhǎng)因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子-A（plateletderived growth factor-A，PDGF-A）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGFC），認(rèn)為這可能與發(fā)病機(jī)制有關(guān)。PTTM猝死的尸體檢驗(yàn)可能不會(huì)發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈血管內(nèi)的腫瘤栓子，此外，由于猝死的突發(fā)性，可能會(huì)觀(guān)察到右心室肥大。本例尸體檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了死者生前未檢查出的原發(fā)性胃癌伴肺轉(zhuǎn)移（免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)陽(yáng)性支持原發(fā)性胃腺癌診斷[8]），同時(shí)具有典型的PTTM臨床和組織學(xué)特征，包括淋巴管的擴(kuò)張，導(dǎo)致血氧含量急劇下降和致命的肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而猝死。本次尸體解剖中發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)栓塞和擴(kuò)張的淋巴管壓迫血管的結(jié)合可能是導(dǎo)致趙某病情急劇惡化的重要原因，并可能有助于支持目前在這些病例中潛在的癌與血管相互作用的理論。

綜上所述，筆者認(rèn)為在面對(duì)這類(lèi)因急性呼吸困難而猝死的案例時(shí)，首先要詳細(xì)了解生前就診記錄。死者生前雖然未查出原發(fā)性胃癌伴肺轉(zhuǎn)移，但血常規(guī)顯示嗜酸性粒細(xì)胞與D-二聚體升高，提示可能有癌細(xì)胞。其次，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的組織病理學(xué)檢驗(yàn)。從每個(gè)肺葉抽樣獲得足夠數(shù)量的血管進(jìn)行檢查，需要考慮PTTM猝死的可能性，這是一個(gè)潛在的致死性肺動(dòng)脈高壓的原因。當(dāng)沒(méi)有明顯的原發(fā)性腫瘤而有PTTM時(shí)，應(yīng)注意仔細(xì)尋找隱蔽的原發(fā)性惡性腫瘤，如本例的原發(fā)性胃腺癌。