卡格列凈與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的療效

李 華 燕 歌

（上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200070）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetic，T2DM）是我國(guó)最常見的糖尿病，目前發(fā)病率已達(dá)10.90%。其中，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的并發(fā)癥，占全世界終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的50%[1]，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一，成為影響人類健康的重大問題。

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要病因?yàn)楦哐恰⒏哐獕?。研究表明，腎小球高濾過、高灌注、糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞因子也是DN發(fā)生發(fā)展的原因[2]。因此，控制血糖、血壓，糾正血脂代謝紊亂及減少蛋白尿是DN的主要治療方法。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可有效控制血壓，保護(hù)心臟。研究發(fā)現(xiàn)，在逆轉(zhuǎn)DN患者腎小球高灌注及改善蛋白尿方面ACEI發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)臨床研究表明，ACEI能起到保護(hù)及延緩腎功能衰退的作用，可適用DN的各個(gè)階段?？ǜ窳袃羰氢c-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（sodium-dependent glucose transportersinhibitor），主要抑制腎臟SGLT-2，同時(shí)選擇性抑制腸道SGLT-1，通過抑制腎臟及腸道對(duì)葡萄糖的吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖。在持續(xù)降低蛋白尿、尿酸、血壓及體質(zhì)量方面，卡格列凈均有明顯效果，并可增強(qiáng)腎臟保護(hù)的作用。本研究通過觀察卡格列凈聯(lián)合ACEI治療DN，探討兩種藥物聯(lián)合對(duì)糖尿病腎病患者療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2019年12月期間80例確診為早期DN的患者，并收集其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。80例患者被隨機(jī)分為兩組，每組40例。應(yīng)用ACEI治療者為對(duì)照組，患者年齡36～68歲，平均年齡（46.00±5.80）歲，其中男性28例，女性12例，糖尿病平均病程（13.50±5.10）個(gè)月。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用卡格列凈，患者年齡37～71歲，平均年齡（47.00±7.10）歲，其中男性27例，女性13例，糖尿病平均病程（14.20±5.60）個(gè)月。兩組患者在臨床資料比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2型糖尿病診斷；②DN診斷臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；③1年以上糖尿病病程；④糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）7.0%～10.0%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有糖尿病酮癥酸中毒、感染等糖尿病并發(fā)癥。②嚴(yán)重肝、腎功能不全者。③有嚴(yán)重心腦血管疾病者。④對(duì)ACEI、SGLT-2抑制劑過敏及不能耐受者。

1.3 方法 對(duì)照組及研究組均給予常規(guī)治療，主要包括控制血糖、血壓，抗血小板聚集及調(diào)脂等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組選擇鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)2018401）10 mg，口服，每日1次；研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，口服卡格列凈片100 mg，每日1次（Janeesn Ortho，LLC,美國(guó)。批號(hào)KBZS500）。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前抽取兩組患者空腹靜脈血，用MindrayBS-2000全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，試劑由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供，進(jìn)行尿素氮、肌酐和尿酸、血糖、HbA1c檢測(cè)。采用鄰苯三酚紅鉬法檢測(cè)尿蛋白（urinary protein，U-Pro）水平，采用免疫散射比濁法分析尿微量白蛋白（urinary micrlalbumin，UmAlb）水平，每月復(fù)查上述指標(biāo)1次。應(yīng)用連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)患者全天血糖，并觀察兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，觀察指標(biāo)數(shù)值等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間 比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性、比率等計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 兩組患者治療前后基線資料比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05），可進(jìn)行比較，見表1。

表1 兩組患者治療前后基線資料比較（）

表1 兩組患者治療前后基線資料比較（）

注：空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）。

2.2 治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善，差異有顯著性（P＜0.05），研究組尿素氮、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有顯著性（P＜0.05），見表2。研究組及對(duì)照組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

表2 治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b兩組間比較，P＜0.05。

3 討論

糖尿病是胰島素分泌和（或）作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來(lái)，糖尿病患病率快速增長(zhǎng)，2017年全球成人糖尿病患者約4.51億人[3]。預(yù)計(jì)到2040年將會(huì)增至6.42億人。DN是導(dǎo)致ESRD的是首要病因。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2009年—2012年我國(guó)DN患病率在社區(qū)患者中為30%～50%，在住院患者中約占40%[4]。因此，糖尿病患者除了嚴(yán)格控制血糖外，還要預(yù)防慢性并發(fā)癥，尤其是腎功能的保護(hù)，避免糖尿病腎病而使腎功能減退，減少終末期腎病的發(fā)生。

ACEI已經(jīng)被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)推薦為DN治療的首選藥物，其保護(hù)腎臟的機(jī)制如下：通過釋放緩激肽擴(kuò)張血管，進(jìn)而拮抗去甲腎上腺素的縮血管作用，降低外周血管阻力，而對(duì)于腎臟出球小動(dòng)脈的舒張作用大于入球小動(dòng)脈，從而增加腎血流量，達(dá)到降低尿蛋白，延緩腎臟功能減退的作用[5]。本研究也顯示對(duì)照組患者采用ACEI治療，尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸水平均比治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示ACEI藥物對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

卡格列凈是SGLT-2抑制劑，通過高選擇性地抑制SGLT-2，減少腎小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平[6]。其降糖作用與胰島功能無(wú)關(guān)（B細(xì)胞功能和胰島素敏感性）。該藥物對(duì)DN的腎臟保護(hù)作用，主要機(jī)制如下：①改善腎臟高濾過。DN患者常存在腎小球高濾過，卡格列凈可減少葡萄糖和鈉的重吸收，修復(fù)管球反饋防止腎小球高濾過。②治療肥胖。糖尿病、高血壓、慢性腎臟病的共同危險(xiǎn)因素之一為肥胖。有報(bào)道稱，肥胖導(dǎo)致慢性腎臟病的患病率增加20%～30%[7]?？ǜ窳袃粼谠黾幽蛱桥懦龅耐瑫r(shí)排出體內(nèi)多余的熱量，可減少體質(zhì)量，減少慢性腎臟病的發(fā)生。③降低血壓?？ǜ窳袃粼黾幽蜮c的排出，降低血壓，可有效減緩腎臟疾病的進(jìn)展，降低ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。④降低尿酸。高尿酸血癥可造成急性腎損傷，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、激活RAAS系統(tǒng)，誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展[8]?？ǜ窳袃艨稍黾幽蛩崤判?，降低尿酸水平，減少慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展[9-10]。⑤卡格列凈100 mg/d可使微量白蛋白下降30%，對(duì)比使用安慰劑的患者，使用卡格列凈的患者進(jìn)展至微量白蛋白尿和白蛋白尿的發(fā)生率更低。研究證實(shí)，卡格列凈可降低血糖、保護(hù)腎臟，可用于DN患者的治療[11]。

本研究隨機(jī)將早期DN患者分為兩組，對(duì)照組采用ACEI治療，研究者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑卡格列凈，并觀察兩組不良反應(yīng)及治療效果。結(jié)果顯示，治療后研究組的尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明卡格列凈聯(lián)合ACEI類藥物能更有效地控制患者血糖，減少尿蛋白排泄，延緩腎功能惡化。提示卡格列凈聯(lián)合ACEI類藥物治療早期DN的效果優(yōu)于單用ACEI類藥物。

本研究中，研究組患者口服卡格列凈后出現(xiàn)低血糖1例、低血壓1例、尿路感染2例，其中尿路感染患者經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，低血糖患者在調(diào)整聯(lián)用降糖藥物后好轉(zhuǎn)。研究組患者無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示卡格列凈藥物安全性良好。

DN在我國(guó)發(fā)病率高，危害較大，因此早期干預(yù)至關(guān)重要?？ǜ窳袃袈?lián)合ACEI類藥物能夠減少微量白蛋白，降低尿素氮、肌酐及尿酸，具有良好的腎臟保護(hù)作用，其安全性良好，是治療早期DN的優(yōu)選方案，有良好的應(yīng)用前景。