自身免疫學(xué)之父
——諾埃爾?羅斯

編譯 舒愉棉

通過揭示動物可對自身組織產(chǎn)生免疫應(yīng)答這一現(xiàn)象，這位醫(yī)生兼科學(xué)家開辟了一個全新的科學(xué)領(lǐng)域。

科學(xué)總是充滿那些后來被證明是錯誤的想法。直到20世紀(jì)50年代，科學(xué)家都普遍持有“人體無法針對自身產(chǎn)生抗體”這一觀點(diǎn)。這個被稱為“恐怖的自體毒性”，又被稱為“自體毒性威脅”的假說（機(jī)體出于對自我毀滅的恐懼，會運(yùn)用多種特定的方式清理掉免疫系統(tǒng)針對自身產(chǎn)生的、會傷害自身細(xì)胞的抗體，從而防止免疫系統(tǒng)傷害生物體本身）是由德國醫(yī)生、科學(xué)家保羅?埃爾利希（Paul Ehrlich）在20世紀(jì)提出來的，埃爾利希后來因在免疫學(xué)的貢獻(xiàn)被授予了諾貝爾獎。半個世紀(jì)之后，歐內(nèi)斯特?維特布斯基（Ernest Witebsky）在自己的學(xué)生諾埃爾?羅斯（Noel Rose）協(xié)助下，推翻了自體毒性威脅說。

羅斯在1951年加入維特布斯基在布法羅大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室時，維特布斯基正在研究器官特異性抗原——這些分子使不同類型的細(xì)胞具有功能性差異。當(dāng)時維特布斯基正對甲狀腺球蛋白（一種只存在于甲狀腺細(xì)胞中的大分子蛋白質(zhì)）特別感興趣，并給羅斯布置了一項(xiàng)鑒定任務(wù)——去找尋甲狀腺球蛋白在內(nèi)分泌器官中如此獨(dú)特的性質(zhì)。羅斯從各種動物（包括馬、豬以及人）身上提取并純化出了甲狀腺球蛋白，將其分別與弗氏佐劑（一種含有滅活細(xì)菌，可以協(xié)助激發(fā)免疫反應(yīng)的溶液）混合，然后再注射到兔子體內(nèi)。由于兔子的免疫系統(tǒng)會對外來物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，所以體內(nèi)會相應(yīng)地產(chǎn)生抗甲狀腺球蛋白的抗體。

“讓我震撼的是，這些來源截然不同的提取物會在兔子身上造成同一種免疫反應(yīng)。”羅斯如是說。他在仔細(xì)分析甲狀腺球蛋白后發(fā)現(xiàn)，不管供體是什么動物，這些球蛋白都無法被區(qū)分開來，這就為羅斯提出了一個問題：那么，兔子又是怎么區(qū)分出自己的甲狀腺球蛋白和注射入體內(nèi)的甲狀腺球蛋白的呢？他決定用從兔子體內(nèi)提取的甲狀腺球蛋白進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)。帶著“所有兔子的甲狀腺球蛋白是一樣的”假設(shè)，羅斯從一只兔子身上提取了甲狀腺球蛋白，與弗氏佐劑混合，再注射入另一只兔子體內(nèi)。萬萬沒想到，接受注射的兔子對來自另一只兔子的甲狀腺球蛋白依然產(chǎn)生了抗體。

當(dāng)羅斯第一次將實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示給他的導(dǎo)師時，維特布斯基覺得難以置信?！八f，這簡直瘋了。沒人會相信這個結(jié)果。怎么可能會是這樣的結(jié)果呢？”羅斯回憶道。維特布斯基懷疑一定是哪兒出了錯，例如甲狀腺球蛋白變性之類的錯誤。羅斯重新回到實(shí)驗(yàn)臺前，重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)。這位年輕的科學(xué)家這次采用更為謹(jǐn)慎的辦法以確保蛋白質(zhì)活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一樣的。維特布斯基讓他的學(xué)生再重復(fù)一次實(shí)驗(yàn)，這一次是從一只兔子體內(nèi)提取甲狀腺球蛋白，并將蛋白質(zhì)注射回同一只動物體內(nèi)。盡管如此，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)從甲狀腺中提取出來并被注射到同一只動物的不同部位后，動物還是對其產(chǎn)生了抗體。羅斯說：“這對于維特布斯基來說已經(jīng)足夠了。”其他的科學(xué)家——包括期刊編輯在內(nèi)——最初都拒絕接受這一發(fā)現(xiàn)。羅斯花了6年時間才使這一研究成果得以發(fā)表。當(dāng)它最終出現(xiàn)在印刷品上時，這一成果動搖了免疫學(xué)的根基。羅斯證實(shí)了自體毒性威脅論是錯的。幾乎是在同時，另一支研究團(tuán)隊(duì)，英國科學(xué)家黛博拉?多尼亞克（Deborah Doniach）和伊萬?羅伊特（Ivan Roitt）也報(bào)道了自身免疫的相關(guān)新發(fā)現(xiàn)。

“從各方面來看，（羅斯）都是自身免疫學(xué)之父，”哈佛醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)教授喬治?佐科斯（George Tsokos）說，“他為醫(yī)學(xué)書開辟了整整一個新章節(jié)?！?/p>

羅斯在提到自己的成果完全推翻埃爾利希關(guān)于“自身免疫”的理論時，更為謹(jǐn)慎地解釋說，埃爾利希引用“自體免疫威脅”的原話實(shí)際上可能是被誤解了?！叭绻阕x完他提出這一概念的整個篇章就會發(fā)現(xiàn)，他真的從未說過人不能產(chǎn)生自身免疫?！绷_斯說道，“他說的是，如果你產(chǎn)生了自身免疫，可能會有危險。所以，從許多方面來看，埃爾利希可能都是對的?！?/p>

縱身躍入微觀世界

羅斯成長于美國康涅狄格州斯坦福德鎮(zhèn)，并在七年級的時候首次對微生物的隱秘世界有了驚鴻一瞥。學(xué)校一位科學(xué)老師帶來一臺個人顯微鏡，讓包括羅斯在內(nèi)的部分學(xué)生在課余時間進(jìn)行觀察。他們觀察到的那些微小生物占據(jù)了這些年幼的心靈?！拔覀儽灰粋€自己看不見的世界環(huán)繞著，這個想法讓我著迷?！绷_斯說，“從一開始，它就引起了我的好奇，并成為貫穿我絕大部分職業(yè)生涯的主旋律?！?/p>

高中畢業(yè)以后，羅斯被耶魯大學(xué)錄取。時值20世紀(jì)40年代中期，羅斯的父親，一位剛從二戰(zhàn)服役歸來的醫(yī)生，正在重建自己的診所，這意味著家里沒有多余的錢供羅斯念書。但羅斯還是努力獲得了足以支付上學(xué)開銷的獎學(xué)金?！叭绻麤]有那筆獎學(xué)金，我肯定就無法上大學(xué)了?！绷_斯說。本科學(xué)習(xí)的開始階段，羅斯就想要研究微生物學(xué)。那時，微生物學(xué)尚未發(fā)展起來，也沒有太多相關(guān)課程。于是羅斯主修了動物學(xué)，并輔修了微生物學(xué)課程。這些課程由植物學(xué)系的研究人員講授，因?yàn)楫?dāng)時細(xì)菌基本上被認(rèn)為是植物界的成員。就是在這個系里，羅斯遇到了他的第一位導(dǎo)師——約書亞?萊德伯格（Joshua Lederberg），一位后來因在細(xì)菌遺傳學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾獎的博士?！八虝宋胰绾蜗窨茖W(xué)家一樣思考?！绷_斯說。

獲得本科學(xué)位后，羅斯為選擇去醫(yī)學(xué)院還是去鉆研基礎(chǔ)研究左右為難。受父親的影響，當(dāng)時羅斯已經(jīng)對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣。但微觀世界依然吸引著他從事基礎(chǔ)研究。由于當(dāng)時并沒有醫(yī)學(xué)博士與科學(xué)博士雙學(xué)位項(xiàng)目供羅斯選擇，于是他接受了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院招生委員會一位成員的建議，選擇先獲得科學(xué)博士學(xué)位，然后在執(zhí)教的同時攻讀醫(yī)學(xué)博士。1948年，羅斯在賓夕法尼亞大學(xué)開始攻讀微生物學(xué)博士。他開始在微生物學(xué)家哈里?莫頓（Harry Morton）的實(shí)驗(yàn)室研究蒼白密螺旋體（這是一種能引發(fā)梅毒的細(xì)菌）。通過培養(yǎng)這一微生物并在電子顯微鏡下對其進(jìn)行檢測，羅斯發(fā)現(xiàn)，這個微生物表面具有鞭毛樣結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)可以讓它螺旋式轉(zhuǎn)動。

推翻自身毒性威脅論

在深入研究微生物學(xué)的同時，羅斯帶著進(jìn)入醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)的目標(biāo)參加了醫(yī)學(xué)預(yù)科課程的學(xué)習(xí)。在獲得科學(xué)博士學(xué)位之后，羅斯被布法羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院錄取。在攻讀醫(yī)學(xué)博士的同時，羅斯一方面兼職授課以獲得一份微薄的薪水，另一方面又申請了減免學(xué)費(fèi)。

羅斯是在1951年來到布法羅大學(xué)的。那時，免疫學(xué)家歐內(nèi)斯特?維特布斯基是學(xué)校當(dāng)紅科學(xué)家之一，讓他獲得學(xué)術(shù)聲譽(yù)的是他在海德堡大學(xué)所做的研究，即鑒定出能夠區(qū)別不同血細(xì)胞，并在血細(xì)胞被輸入到不同血型的人體中會起抗原作用的分子特征。羅斯加入到維特布斯基的研究中，最初幾年開展了甲狀腺球蛋白與兔子的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，由此推翻了自體毒性威脅說。當(dāng)然，這只是故事的開始而已。

羅斯繼續(xù)研究機(jī)體對自身物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的后果。為了研究這個問題，他摘除了兔子的甲狀腺，并研究注射了自體產(chǎn)生的甲狀腺球蛋白的后果。組織樣本的分析顯示，機(jī)體產(chǎn)生的抗體會募集自身免疫細(xì)胞進(jìn)入器官中去，然后對其造成傷害——在部分樣本中，甚至完全摧毀了相關(guān)器官?！澳钦媸且粋€巨大的發(fā)現(xiàn)?！绷_斯評論說。

盡管羅斯和維特布斯基都知道他們的發(fā)現(xiàn)多么“了不起”，可是他們投稿的第一本雜志卻以“完全不可能的發(fā)現(xiàn)”為由，拒絕了他們的研究結(jié)果，并說他們可能搞錯了。于是，羅斯、維特布斯基和同事們回到實(shí)驗(yàn)室，展開了更多實(shí)驗(yàn)。這一次，他們的研究將動物數(shù)據(jù)與人類的一種疾病——橋本氏癥聯(lián)系在了一起。橋本氏癥是一種罕見的疾病，以甲狀腺炎為標(biāo)志，并且在當(dāng)時辨別不出致病原因。為了建立二者之間的聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)檢查了患者的血清樣本，并用人甲狀腺球蛋白對其進(jìn)行測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血樣中產(chǎn)生的抗體與注射了自體甲狀腺球蛋白的兔子體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗體屬于同一類型?！拔覀兝^續(xù)研究，結(jié)果表明同樣的破壞作用也適用于人類，并且可以用同一物種的特定抗原使其產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而在器官中誘發(fā)疾病?！绷_斯說，“這就是自身免疫性疾病?！?/p>

“從各方面來看，他（羅斯）都是自身免疫學(xué)之父，他在醫(yī)學(xué)書上開辟了整整一個新的章節(jié)?！?/p>

——喬治?佐科斯，哈佛醫(yī)學(xué)院

揭開自身免疫的起源

“羅斯博士早年的研究及其發(fā)現(xiàn)確實(shí)為我們理解人體自身免疫性疾病奠定了基礎(chǔ)?！眴讨味卮髮W(xué)微生物和免疫學(xué)名譽(yù)教授約瑟夫?貝蘭蒂（Joseph Bellanti）如是說。當(dāng)初羅斯和維特布斯基發(fā)現(xiàn)人體自身免疫時，貝蘭蒂是布法羅大學(xué)的在讀醫(yī)學(xué)生。貝蘭蒂表示，正是羅斯、維特布斯基以及他們的研究影響了他，促使他決定從事免疫學(xué)研究。

這一研究也影響了許多其他科研人員。在世界各地的實(shí)驗(yàn)室中，研究人員開始研究那些沒有明顯原因卻出現(xiàn)了炎癥的其他疾病。許多病例最后被證實(shí)是自身免疫性疾病。這一發(fā)現(xiàn)也讓羅斯的事業(yè)青云直上。自羅斯于1957年在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上發(fā)表了自身免疫研究成果后不久，他就受邀前往歐洲開展為期數(shù)月的學(xué)術(shù)講座以介紹這一發(fā)現(xiàn)?！耙幌伦?，我們的研究就變得不同尋常了。”羅斯回憶說。

盡管已經(jīng)證明自己是一個直覺敏銳的科研工作者，但羅斯并未能在1964年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。他以醫(yī)生兼科學(xué)家的身份留在了紐約州立大學(xué)布法羅分校。在此期間，他又有了某種程度上算是偶然的新發(fā)現(xiàn)。在美國緬因州杰克遜紀(jì)念實(shí)驗(yàn)室的一次會議上，他遇到了一群研究人員，他們正利用組織相容性抗原來研究小鼠癌癥易感性的遺傳差異。組織相容性抗原是組織細(xì)胞表面的“身份認(rèn)證”分子，當(dāng)供體與受體高度匹配時，可以提高器官移植的成功率。

這些抗原引起了羅斯的興趣，因?yàn)檫@似乎可以為自己令人費(fèi)解的發(fā)現(xiàn)提供一個解釋的可能性：盡管大多數(shù)接種了甲狀腺球蛋白的兔子會發(fā)展出甲狀腺炎，還是有一些兔子不會出現(xiàn)這一癥狀。羅斯與他實(shí)驗(yàn)室里的博士后阿德里安?弗拉杜提（Adrian Vladutiu，已于2014年離世）一起，用小鼠來檢驗(yàn)是否存在能夠讓動物更易患上炎癥的基因。弗拉杜提的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在小鼠編碼主要組織相容性復(fù)合物H-2的基因差異決定了小鼠對甲狀腺炎的易感性強(qiáng)弱。

隨著研究的推進(jìn)，羅斯在韋恩州立大學(xué)獲得了教授一職。在那里工作了近十年后，羅斯在1981年入職約翰霍普金斯大學(xué)。在這里羅斯將研究關(guān)注點(diǎn)從先天因素轉(zhuǎn)向了后天因素，開始從環(huán)境中而非遺傳里尋找會觸發(fā)自身免疫性疾病的誘因。“這里仍舊還有一大片空白，盡管在研究得最為徹底的甲狀腺炎病例中，遺傳學(xué)方面帶來的風(fēng)險不超過總風(fēng)險的一半?！绷_斯解釋道，“我們認(rèn)為一定有環(huán)境因素參與其中?！?/p>

研究組后來決定專注研究心肌炎，因?yàn)榕R床證據(jù)顯示病人在發(fā)展出這一病癥之前都具有明顯的感染癥狀。幾十年來，心肌炎一直是羅斯實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)，得益于其研究團(tuán)隊(duì)的不懈努力，他們揭示了遺傳學(xué)與名為柯薩奇B的病毒在誘發(fā)心肌炎方面的因果關(guān)系。幾十年來，羅斯及其合作者在自身免疫學(xué)領(lǐng)域里深耕不輟。2016年，他被授予了約翰霍普金斯大學(xué)名譽(yù)教授稱號?，F(xiàn)在，92歲高齡卻依然在追尋答案的羅斯現(xiàn)在熱衷于利用大數(shù)據(jù)來研究自身免疫性疾病。他認(rèn)為，研究大型患者信息數(shù)據(jù)庫在解答“為什么人類會發(fā)展出特定自身免疫性疾病”以及“哪種治療手段最適合用來干預(yù)疾病發(fā)展進(jìn)程”的問題上具有巨大潛力。

“我們想做的，就是從源頭上避免這輛火車失事，而我想我們有能力著手去做這件事了?！绷_斯說道，“那就是令我興奮的原由。”

資料來源 The Scientist