腸道微生物會(huì)成為治療食物過(guò)敏的關(guān)鍵嗎？

編譯 劉迪一

在社會(huì)的現(xiàn)代化進(jìn)程中，人們搬到城市地區(qū)，更多地通過(guò)剖腹產(chǎn)生孩子，更多地?cái)z入抗生素，更多地食用加工過(guò)的低纖維食品——這些生活方式轉(zhuǎn)變的時(shí)間段剛好與食物過(guò)敏群體高速擴(kuò)增的時(shí)間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進(jìn)而令過(guò)去幾十年間的過(guò)敏癥發(fā)病率急劇上升。

小時(shí)候的凱瑟琳?納格勒（Cathryn Nagler）一吃雞蛋就會(huì)起蕁麻疹，還對(duì)青霉素過(guò)敏，大學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室工作，又總被小鼠引發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏所困擾——?dú)獯?、腫脹和呼吸困難曾兩次把她送入急診室。

如今的納格勒是芝加哥大學(xué)的免疫學(xué)家，并正在開(kāi)拓一個(gè)方興未艾的研究領(lǐng)域：利用腸道中的微生物緩解甚至治愈食物過(guò)敏人群的病癥。

口服免疫療法有局限，腸道微生物失衡或?yàn)檫^(guò)敏根源

她的研究興趣并非源于自己的過(guò)敏經(jīng)歷，而是來(lái)自博士生時(shí)期的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。那會(huì)兒還是20世紀(jì)80年代，一邊因?yàn)樾∈蠖霈F(xiàn)免疫系統(tǒng)混亂的她，一邊觀(guān)察著小鼠免疫系統(tǒng)的混亂。

納格勒發(fā)現(xiàn)過(guò)敏小鼠的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊機(jī)體關(guān)節(jié)（主要作用于關(guān)節(jié)內(nèi)部的膠原蛋白），從而引發(fā)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎；而科學(xué)家們也可以通過(guò)在正常小鼠的皮下注射一劑膠原蛋白來(lái)制造相同癥狀。這些都是常規(guī)知識(shí)點(diǎn)，超常情況在于，如果將注射的形式改成拿一根特制管子把膠原蛋白直接送到小鼠肚子里，非但不會(huì)引起關(guān)節(jié)炎，還可緩解過(guò)敏癥狀。

這令研究者們意識(shí)到“把適量過(guò)敏原吃到肚子里是可以防過(guò)敏的”。所謂“口服免疫療法”（OIT）的概念也自此在過(guò)去數(shù)十年間逐漸被用于治療食物過(guò)敏。近十年，OIT越發(fā)成為一種受人追捧的治療理念，很多過(guò)敏癥患者都開(kāi)始嘗試以定期攝入少量過(guò)敏食物（或以此為原料加工而成的食品）的方式來(lái)改善過(guò)敏情況。

2020年1月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）還批準(zhǔn)了口服免疫藥物：一套用于治療花生過(guò)敏的每日膠囊。（美國(guó)有大約3 200萬(wàn)人受食物過(guò)敏困擾，平均每個(gè)小學(xué)班級(jí)里都會(huì)有2名孩子存在此問(wèn)題。）

但OIT也存在明顯問(wèn)題。首先，其安全性受人質(zhì)疑，因?yàn)槟呐聰z入量再少，食品過(guò)敏源終究是免疫系統(tǒng)的攪局者，每天吞進(jìn)去若干粒帶有破壞力的膠囊，真能保證每位服用者的安全嗎？其次，它并非對(duì)所有人都有效，而且治標(biāo)不治本，效力有限。再者，這種療法的實(shí)踐過(guò)程有些煩人——其踐行者必須保證每天，或每周幾次，定量地完成食物或膠囊的攝入，甚至一輩子都需要堅(jiān)持此習(xí)慣，否則就可能失去保護(hù)。

因此，納格勒和其他幾位研究人員努力尋找更輕松、更具療效持久度的方法。他們瞄準(zhǔn)了在他們看來(lái)是過(guò)敏癥根源的東西：人體腸道內(nèi)益生菌的失衡。

設(shè)計(jì)基于微生物組的治療方法極具挑戰(zhàn)性，目前仍處于探索階段，很多難點(diǎn)需要研究者反復(fù)地試錯(cuò)與推敲，例如：應(yīng)該向患者的腸道提供哪類(lèi)微生物，以及如何把它們送入體內(nèi)，等等。

納格勒與同事艾略特?柯林（Elliot Culleen）正討論實(shí)驗(yàn)

2019年，納格勒的團(tuán)隊(duì)和來(lái)自波士頓的研究小組一同帶來(lái)了好消息：他們通過(guò)向易過(guò)敏小鼠提供來(lái)自無(wú)過(guò)敏癥人類(lèi)嬰兒的腸道微生物，幫它們成功預(yù)防了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。美國(guó)克利夫蘭診所的兒科過(guò)敏學(xué)家杰克琳?比拉克（Jaclyn Bjelac）表示：“這些數(shù)據(jù)可靠，且令人鼓舞。”

2020年3月，又有科學(xué)家在過(guò)敏患者的胃和腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量針對(duì)花生過(guò)敏原的抗體，這進(jìn)一步證明了胃腸道是調(diào)理食物過(guò)敏的重要區(qū)域。目前已經(jīng)有企業(yè)開(kāi)始測(cè)試多種治療策略。

微生物-食物過(guò)敏研究的開(kāi)始

在結(jié)束了四年研究生階段的學(xué)習(xí)后，納格勒進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院。她一開(kāi)始的主攻方向?yàn)檠装Y性腸病而非食物過(guò)敏，但隨著20世紀(jì)90年代的研究顯示炎癥性腸病主要由與腸道益生菌失衡相關(guān)的免疫反應(yīng)引起，她將注意力轉(zhuǎn)到了微生物組上。

2000年，她讀到一份頗引人深思的文獻(xiàn)。作者介紹了一個(gè)背離以往經(jīng)驗(yàn)的現(xiàn)象：一只花生過(guò)敏小鼠在被喂飼花生粉后，產(chǎn)生了人類(lèi)經(jīng)歷花生過(guò)敏時(shí)會(huì)出現(xiàn)的典型癥狀——不停地抓撓，眼睛和嘴巴浮腫，呼吸困難（已經(jīng)威脅到了生命）。納格勒說(shuō)道：“這引起了我的注意?！币?yàn)橄惹八芯康年P(guān)節(jié)炎小鼠已經(jīng)明明白白地證實(shí)口服過(guò)敏原是一種相當(dāng)靠譜的防過(guò)敏手段，就算沒(méi)有療效，至少也不應(yīng)該誘發(fā)免疫系統(tǒng)混亂，為什么眼下的這只花生過(guò)敏小鼠走上了與它的前輩截然相反的不歸路呢？

與此同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示：花生過(guò)敏小鼠的遺傳突變破壞了其體內(nèi)一種被稱(chēng)為T(mén)LR4的受體，該受體位于免疫細(xì)胞膜上，能夠識(shí)別微生物；此外，腸道微生物與免疫細(xì)胞之間本該有的彼此響應(yīng)也沒(méi)在這些小鼠身上出現(xiàn)。

納格勒說(shuō)道：“那一刻，我思緒萬(wàn)千。我想，或許生活在我們體內(nèi)的數(shù)萬(wàn)億微生物通過(guò)刺激TLR4受體抑制了身體對(duì)食物的免疫反應(yīng)。當(dāng)微生物群發(fā)生某種異常，此抑制作用被擾亂，進(jìn)而引起過(guò)敏反應(yīng)?！?/p>

這個(gè)思路與人類(lèi)生活的發(fā)展史恰合：在社會(huì)的現(xiàn)代化進(jìn)程中，人們搬到城市地區(qū)，更多地通過(guò)剖腹產(chǎn)生孩子，更多地?cái)z入抗生素，更多地食用加工過(guò)的低纖維食品——這些生活方式轉(zhuǎn)變的時(shí)間段剛好與食物過(guò)敏群體高速擴(kuò)增的時(shí)間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進(jìn)而令過(guò)去幾十年間的過(guò)敏癥發(fā)病率急劇上升。

2004年，納格勒和同事發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：花生僅在有TLR4受體突變的小鼠中引起過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)此突變的小鼠不受過(guò)敏問(wèn)題困擾；如果用抗生素清除兩類(lèi)小鼠的腸道微生物，它們就都出現(xiàn)了食物過(guò)敏的情況。該研究的核心結(jié)論是腸道微生物是預(yù)防過(guò)敏的關(guān)鍵。

自此，納格勒的實(shí)驗(yàn)室一直致力于確定哪些種類(lèi)的細(xì)菌在幫助免疫系統(tǒng)化解過(guò)敏威脅，以及具體的運(yùn)作方式。

調(diào)節(jié)過(guò)敏的特定益生菌浮出水面

他們把目光鎖定于人類(lèi)腸道內(nèi)的兩大重要菌群——梭菌屬（Clostridia）和擬桿菌屬（Bacteroides）。通過(guò)在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)小鼠，然后以控制變量的方式試驗(yàn)不同腸道細(xì)菌對(duì)它們的影響。納格勒等人最終確定，梭菌屬有防過(guò)敏功效，而擬桿菌屬則無(wú)此能力。

一種可能的解釋是：腸道內(nèi)存在梭菌屬的小鼠具有更多可抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，也會(huì)產(chǎn)生更多可增強(qiáng)腸道內(nèi)壁屏障作用的IL-22的分子。一種新的理論也就此成形：如果缺少特定微生物，來(lái)自腸道的保護(hù)就會(huì)減弱，進(jìn)而使得食物蛋白更易滲入血液，觸發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

這張掃描電子顯微鏡照片顯示了生活在哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)的某種梭菌屬菌

這一理論與現(xiàn)實(shí)情況高度吻合。那些最常見(jiàn)的過(guò)敏原——牛奶、雞蛋、花生、堅(jiān)果、大豆、魚(yú)類(lèi)和貝類(lèi)——往往都是“續(xù)航能力”一流的食物——或是富含不易分解的蛋白質(zhì)，或是像花生這類(lèi)脂質(zhì)豐盈，需要大量膽汁介入分解過(guò)程的硬骨頭。

總而言之，就是不容易被吸收，在消化道待得越久，自然越容易令微生物們感到壓力，越容易滲入血液，越容易增加過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。（花生之所以成為過(guò)敏食物圈內(nèi)的最狠角色，就因?yàn)樗鼜?qiáng)大的耐降解能力。）

另一項(xiàng)研究追蹤了226名年齡在嬰兒期到8歲之間的牛奶過(guò)敏兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：3至6個(gè)月大的嬰兒群體中，有一部分人的過(guò)敏問(wèn)題自行消退。這些幸運(yùn)兒的的糞便樣本里都富集了包括梭菌屬在內(nèi)的一些細(xì)菌，其他過(guò)敏癥狀未發(fā)生改變的嬰兒則沒(méi)出現(xiàn)此類(lèi)情況。年齡更大的研究對(duì)象里沒(méi)出現(xiàn)此類(lèi)幸運(yùn)兒。這表明，防過(guò)敏的微生物只能在生命的早期階段發(fā)揮作用。

前文提到納格勒?qǐng)F(tuán)隊(duì)2019年的研究，給出了腸道菌群調(diào)控動(dòng)物過(guò)敏反應(yīng)的直接證據(jù)，實(shí)驗(yàn)的具體過(guò)程是這樣的：他們分別從健康嬰兒和牛奶過(guò)敏嬰兒的糞便中收集到腸道細(xì)菌，然后送入無(wú)菌小鼠的消化道，最后發(fā)現(xiàn)健康嬰兒的腸道細(xì)菌有保護(hù)作用，過(guò)敏嬰兒的腸道細(xì)菌無(wú)此功能；他們?cè)谶M(jìn)行過(guò)敏測(cè)試的過(guò)程中，分析了小鼠小腸內(nèi)壁細(xì)胞的基因活性，發(fā)現(xiàn)它們與腸道微生物間發(fā)生著強(qiáng)烈的相互作用。

通過(guò)對(duì)反應(yīng)活性的分析，結(jié)合計(jì)算機(jī)分析，納格勒等人最終找到了防御過(guò)敏的主力軍——梭菌屬。向無(wú)菌小鼠體內(nèi)單獨(dú)引入這類(lèi)細(xì)菌，與移植完整的健康嬰兒腸道菌群，能起到相同的保護(hù)作用。

波士頓兒童醫(yī)院的里瑪?拉希德（Rima Rachid）和塔拉勒?查蒂拉（Talal Chatila）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)采用類(lèi)似方法，證明了這類(lèi)細(xì)菌（以及另一種微生物）可以幫助阻斷患有嚴(yán)重過(guò)敏癥的小鼠的不良反應(yīng)；他們也發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是它們發(fā)揮效用的關(guān)鍵。

常見(jiàn)食品過(guò)敏原：雞蛋、貝類(lèi)、堅(jiān)果、花生、大豆、魚(yú)類(lèi)、牛奶和小麥。這些食物雖然差別很大，但都含有耐消化的蛋白質(zhì)

研究轉(zhuǎn)化——將糞便移植推向臨床

對(duì)于食物過(guò)敏療法的開(kāi)發(fā)者來(lái)說(shuō)，有一個(gè)問(wèn)題是繞不過(guò)去的：提供一個(gè)完整健康的微生物組，與適當(dāng)補(bǔ)充一些有用微生物，哪個(gè)更實(shí)際？“我每天都在思考這個(gè)問(wèn)題?！崩５抡f(shuō)道。

拉希德等人正在測(cè)試第一個(gè)選項(xiàng)的可行性。他們?cè)谂R床研究中采取了聽(tīng)起來(lái)不那么衛(wèi)生的“糞便移植”大法——讓患有花生過(guò)敏的成年人吞下含有健康捐贈(zèng)者完整腸道細(xì)菌的藥丸。該方法目前還未獲FDA批準(zhǔn)，但已被越來(lái)越多地用于治療嚴(yán)重的腸道疾病。

此外，來(lái)自加州的Pareto 生物公司使用波士頓小組（前文提到的納格勒?qǐng)F(tuán)隊(duì)的合作者）通過(guò)確定的防過(guò)敏菌株，開(kāi)發(fā)了一種活性微生物產(chǎn)品，用于治療食物過(guò)敏。

來(lái)自馬薩諸塞州的Vedanta 生物公司也正在開(kāi)發(fā)一種益生菌膠囊。膠囊內(nèi)含具備誘導(dǎo)生成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的能力的梭菌屬菌株。Vedanta 生物公司希望能以此作為針對(duì)花生過(guò)敏的口服免疫療法的補(bǔ)充。

位于澳大利亞墨爾本的Prota 療法公司正嘗試將花生類(lèi)口服免疫療法與一種乳酸桿菌菌株相結(jié)合。

但這種移植整個(gè)微生物群的治療方法并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。曾有4名患者因糞便移植而產(chǎn)生嚴(yán)重感染，其中一人甚至死亡。因此，一些研究者認(rèn)為精確地補(bǔ)充特定微生物可能在安全性方面風(fēng)險(xiǎn)更低——盡管這或許也會(huì)降低療效。

所有微生物調(diào)節(jié)方法都面臨一個(gè)問(wèn)題——本就生活于患者腸道內(nèi)的老微生物組（有的可能有害）往往會(huì)阻礙新微生物的立足。這時(shí)候我們通常使用抗生素來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，但納格勒希望能找到更好的辦法。

她與芝加哥大學(xué)的生物分子工程師杰夫?哈伯（Jeff Hubbell）共同創(chuàng)建了ClostraBio公司，致力于開(kāi)發(fā)一種結(jié)合活細(xì)菌與丁酸鹽（一種重要的微生物代謝產(chǎn)物）的療法。

丁酸鹽可增強(qiáng)腸屏障功能，還具有潛在的抗菌作用，有望為新引入的微生物保駕護(hù)航。根據(jù)納格勒的說(shuō)法，ClostraBio計(jì)劃在2021年之前進(jìn)行首次人類(lèi)試驗(yàn)。

過(guò)敏是一個(gè)非常復(fù)雜的健康問(wèn)題，受遺傳、飲食以及環(huán)境暴露等眾多因素的影響，目前看來(lái)腸道微生物組只占其中一小部分，但在納格勒等研究者眼中，它會(huì)發(fā)揮決定性的作用：“微生物與食物過(guò)敏間的聯(lián)系是一個(gè)重大研究課題?！?/p>

資料來(lái)源 knowablemagazine.org