誰發(fā)現(xiàn)了第一支疫苗？

編譯 趙佳媛

愛德華?詹納正給一名孩童接種牛痘以預(yù)防天花。他改進(jìn)了托馬斯?迪姆斯戴勒在約30年前為葉卡捷琳娜二世接種疫苗的技術(shù)

當(dāng)下全世界都在爭分奪秒開發(fā)疫苗來預(yù)防新冠病毒，我們有必要了解一下接種技術(shù)的來龍去脈。

英國醫(yī)生托馬斯?迪姆斯戴勒（Thomas Dimsdale）心懷忐忑。那是1768年10月12日的夜晚，迪姆斯戴勒正在為俄國女皇葉卡捷琳娜二世做術(shù)前準(zhǔn)備。從技術(shù)角度而言，他打算做的事情簡單可行，創(chuàng)口也微乎其微。只消在葉卡捷琳娜的手臂上割兩三個(gè)小口子就行了。不過，迪姆斯戴勒的擔(dān)憂也不無道理，因?yàn)樗獙⒁恍┠摪挼慕Y(jié)痂抹進(jìn)這些創(chuàng)口中，膿皰結(jié)痂中充滿了天花病毒，這種病毒會(huì)引起天花并導(dǎo)致近1/3感染者死亡。雖然迪姆斯戴勒是應(yīng)葉卡捷琳娜的要求去感染她的，但他還是對最終結(jié)果太過惶恐，所以秘密安排了一輛馬車以防萬一——倘若手術(shù)出現(xiàn)差池，他好迅速逃離圣彼得堡。

迪姆斯戴勒打算做的這件事也可被稱為人痘接種（variolation）或接種（inoculation），盡管有些危險(xiǎn)，但它卻代表了當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)成就的巔峰。在人痘接種時(shí)，醫(yī)生會(huì)將天花膿皰從病人身上轉(zhuǎn)接到健康人身上，因?yàn)椤承┊?dāng)時(shí)不為人知的原因——接受人痘接種的人通常只會(huì)出現(xiàn)輕微的天花癥狀，卻能獲得終生免疫。

28年后，愛德華?詹納（Edward Jenner）改進(jìn)了這種原始疫苗。他發(fā)現(xiàn)可以使用一種更安全的天花病毒的同類病毒——牛痘來為他的病人接種。這種故意令健康者感染一種減毒病原體從而得到免疫的理念在當(dāng)時(shí)看來荒謬而危險(xiǎn)，卻是幾乎所有疫苗的立身之本。而首次確立這一瘋狂理念療效的，是最初的人痘接種——而并非詹納的疫苗。

現(xiàn)代免疫學(xué)家更是將疫苗能“救命”的形象提升到了另一高度——如果他們研究出預(yù)防新冠病毒的疫苗，人們將不會(huì)有任何廣泛感染的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)今的接種疫苗能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，但不具備大規(guī)模繁殖的能力，但第一支疫苗可不是這種情況。當(dāng)?shù)夏匪勾骼諏θ~卡捷琳娜進(jìn)行人痘接種時(shí)，只不過是讓她的免疫系統(tǒng)占得先機(jī)，他清楚她還是會(huì)因此生病。

如今的我們對疫苗所樹立的救命形象太過熟悉，也許都快忘了最早的那些疫苗接種是多么瘋狂、天才但又違背倫理。即使是操作過幾千次接種的迪姆斯戴勒，顯然也懷疑，假如葉卡捷琳娜的人痘接種手術(shù)不盡如人意，他能否靠自辯保住一命。

然而，確實(shí)有人最先想到了故意讓病人感染致命病毒來幫助他們的想法——而這也許是醫(yī)學(xué)史上最偉大的想法。

人痘接種術(shù)興許起源中國

人痘接種術(shù)第一人既不是詹納，也不是迪姆斯戴勒，而是另有其人。值得注意的是，人痘接種術(shù)興許不是各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。最早的文獻(xiàn)表明它起源于中國——可能在安徽或江西——然后在一重又一重的引進(jìn)中在全球傳開。

中國商人將人痘接種術(shù)引入印度，并把這個(gè)技術(shù)的相關(guān)知識(shí)帶到了非洲，就此傳播開來。1721年，一位名叫奧尼西姆（Onesimus）的非洲奴隸——他可能出生在西非，但具體地點(diǎn)未知——在奴隸販子把他帶到波士頓之前，在兒時(shí)就已接種過了。一到新英格蘭，奧尼西姆把這種做法教給了他的奴隸主克滕?馬瑟（Cotton Mather），馬瑟成功地說服了美洲的醫(yī)生，讓他們相信這種做法確有其效。

最后，中國商人沿著絲綢之路將接種術(shù)傳到了土耳其，在那里，18世紀(jì)歐洲各國的使者們最終習(xí)得了這門技術(shù)，并把它帶回了國。人痘接種術(shù)環(huán)環(huán)相扣的引進(jìn)過程及其傳播的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和途徑表明，這個(gè)想法是在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)從一個(gè)地方傳播開來的，也許還是源出一個(gè)人。

據(jù)俞天池1727年寫的《痧痘集解》中記述的一個(gè)傳說所言，第一個(gè)接種者“姓氏失考，得之異人丹家之傳” 。

這位用醫(yī)學(xué)史上最偉大的想法和最大膽的實(shí)驗(yàn)發(fā)明了免疫學(xué)的“異人”又是誰呢？

他或她的名字不僅早已佚失，而且可能從未被記載下來。然而，根據(jù)故事傳說和中國古代醫(yī)學(xué)專著，我們?nèi)杂锌赡転榇巳藰?gòu)建一個(gè)合乎情理的小傳，此處就先簡單地因襲俞天池的說法，稱其為“異人”，或簡稱為“X”。

根據(jù)生物化學(xué)家和歷史學(xué)家李約瑟（Joseph Needham）的說法，X可能是一名游方術(shù)士，其信仰和行事游離在同時(shí)代中醫(yī)主流之外。在“他”行醫(yī)的時(shí)代，主流中醫(yī)牢牢扎根在中藥配伍、物理療法和合理技藝之上。但X卻在其邊緣游走，將主流醫(yī)學(xué)方法與法術(shù)相結(jié)合。

張嘉鳳（Chia-Feng Chang）在《天花及其在中國歷史上的意義面面觀》（Aspects of Smallpox and Its Significance in Chinese History）一文中寫道，他可能就是當(dāng)時(shí)被稱為“方士”的那類人。但“方士”一詞在某種程度上很難通過翻譯達(dá)意，因?yàn)橛⒄Z中能對應(yīng)的詞如“驅(qū)魔人”或“占卜師”，會(huì)造成一種比他本身要邪惡的印象。實(shí)際上，他是一名四處游歷的術(shù)士，雖然信仰法術(shù)，但同時(shí)也會(huì)宣揚(yáng)一些實(shí)用的醫(yī)療理念，如衛(wèi)生和健康飲食。

X不太可能接受過正規(guī)的醫(yī)療訓(xùn)練，而是從祖輩或師父那里學(xué)到了他的秘法和行醫(yī)手段。他可能沒受過教育，大字不識(shí)，因此學(xué)習(xí)和傳授技藝完全依靠口耳相傳。這在一定程度上解釋了為什么他有名有姓卻從未有過記載——不過，即使他有能力記錄下他的發(fā)現(xiàn)，他也不太可能這樣做。傳統(tǒng)上，像X這樣的方士會(huì)對他們的行醫(yī)手段和方法保密，只傳給少數(shù)弟子。李約瑟在《中國科學(xué)技術(shù)史》（Science and Civilization in China）中寫道，人痘接種有可能是被稱為“禁方”的事物。禁方是“師傅傳給徒弟的機(jī)密療法，有時(shí)還會(huì)以血封緘”。

在某種意義上，X與現(xiàn)代西方魔術(shù)師并無不同，他的秘密就是他的謀生之道。揭露它們非但會(huì)令法力或魔術(shù)幻滅，還一定會(huì)砸了今后的生意。

人痘接種何時(shí)開始

方士恪守秘密的傳統(tǒng)——以及關(guān)于接種的眾多傳說——在學(xué)術(shù)界引發(fā)了關(guān)于人痘接種到底何時(shí)開始的激烈爭論。

關(guān)于接種的最早書面證據(jù)來自16世紀(jì)中葉的著作。1549年，世代為醫(yī)的萬全寫了一部名為《痘疹世醫(yī)心法》的醫(yī)論，其中描述了將天花移植到健康人體的事件。在萬全提及接種之前，這一做法至少已經(jīng)延續(xù)了好幾代人了，因?yàn)樗涗浟诉@可能會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)。而對副作用的了解如此具體，表明術(shù)士們實(shí)踐這一方法已有段時(shí)間了。

但究竟有多早還存有爭議。如果你相信那些關(guān)于人痘接種的傳說故事，那么這種做法早在11世紀(jì)就開始了。成書于1742年的《醫(yī)宗金鑒》記載了流傳最廣的說法之一：在公元1 000年左右，住在中國四川省神山上的一名隱士發(fā)明了人痘接種。傳說中，這位隱世高人應(yīng)丞相王旦的懇求下山，從天花手中將他的家人救了出來。

然而，許多學(xué)者對此和類似故事持懷疑態(tài)度。丞相懇請隱士高人接種疫苗是何等大事，為何同時(shí)代沒有其他記載留存于世？為何500多年來有著大量更為古老的文獻(xiàn)記錄了對天花的療法，卻堪堪沒有這一革新而有效的做法的證據(jù)？

大量證據(jù)和突然涌現(xiàn)的文獻(xiàn)表明，這種做法最早出現(xiàn)在15世紀(jì)末或16世紀(jì)初，不久之后就出現(xiàn)在了醫(yī)學(xué)文稿中。十有八九，就在哥倫布登上新大陸的差不多同一時(shí)間，X為他的第一個(gè)病人實(shí)施了接種。

為何人痘接種術(shù)第一人沒有留名

但與其說這些傳說混淆了人痘接種的起源，倒不如說它們的存在可能本身就是證據(jù)。如果第一批實(shí)施者存在于醫(yī)學(xué)主流之外，他們的第一批病人勢必會(huì)對這種激進(jìn)的技術(shù)深表懷疑。理所當(dāng)然地，這些人會(huì)對故意讓自己或自己的孩子感染天花病毒這件事心生退卻。所以，作為精明的游方術(shù)士，第一批實(shí)施者會(huì)杜撰一些故事來增加這一療法的可信度。張嘉鳳寫道，這些就是“證明其起源和功能的傳說”。優(yōu)秀的推銷員都深諳此道，推銷靈丹妙藥時(shí)，不會(huì)說藥方是自己想出來的。張嘉鳳在信中寫道：“人痘接種在流傳開來之前，曾耗費(fèi)了人們大量精力和時(shí)間來獲得信任和支持?！边@種求取信任的努力中，一部分就是關(guān)于發(fā)明它的神話傳說。如果病人相信這種神秘療法來自幾百年前住在神山上的一位怪醫(yī)，他們就更愿意試上一試。這算不上是詐騙，只是很有生意頭腦。

不過，即使傳說是真的，X生活的年代比學(xué)者們認(rèn)為的要早幾千年，還是得有這么個(gè)人發(fā)明出人痘接種術(shù)?？上У氖?，就像他佚失的姓名一樣，人們也不知道他究竟是如何做到這一點(diǎn)的。

“是什么讓他們會(huì)去嘗試人痘接種這種離奇的事情？不幸的是，對此我們并沒有一個(gè)有始有終的起源故事，就像詹納的故事那樣?！薄侗贿z忘的疾?。褐嗅t(yī)里改頭換面的病癥》（Forgotten Disease: Illnesses Transformed in Chinese Medicine）一書的作者希拉里?史密斯（Hilary Smith）曾寫道。

但我們確實(shí)清楚，X這樣的方士使用過許多傳統(tǒng)中藥，加上他對天花的了解，也許就能令他得出了他那了不起的結(jié)論。

為何人痘接種術(shù)會(huì)起源中國

根據(jù)公元3世紀(jì)的道教哲學(xué)家葛洪所言，天花第一次傳入中國是在公元42年馬援將軍征嶺南（今越南）一戰(zhàn)之后。公元340年，葛洪寫道，馬援的軍隊(duì)在“擊虜”時(shí)感染了天花，并將其帶回了中國——這就是為什么中國人稱天花為“虜瘡”。（在幾乎所有語言中，天花最初的說法通常都是某種形式的“外國人的疾病”。）

接踵而至的疫情重創(chuàng)了中國。天花在人群中或是大開殺戒或是使之免疫，其徹底程度致使幾百年后感染者的平均年齡開始下降。到公元1000年，天花已經(jīng)完全摧毀了這個(gè)國家，孩子們只能靠初始免疫系統(tǒng)去抗擊天花，而其他人要么死去，要么就獲得了免疫。

天花肆虐四野，在大夫眼中，人人在劫難逃。他們認(rèn)為此病是所有孩子的必經(jīng)之坎，并稱之為“鬼門關(guān)”。天花的死亡率至少有30%，一旦暴發(fā)疫情就會(huì)造成悲慘后果。1763年的北京，僅僅過了一個(gè)夏天，天花病毒就奪去了17 000多名兒童的生命。

天花的不可避免性，加之它多發(fā)于兒童，使許多人相信此病是一種原罪。公元10世紀(jì)前后，醫(yī)生們確信天花是由某種“胎毒”引起的，這種毒素就像青春期一樣，會(huì)在孩子幼年的某個(gè)不確定的時(shí)間點(diǎn)暴發(fā)。為了清除這種毒素，醫(yī)生們對大量新生兒進(jìn)行了“拭口解穢”。

而與此同時(shí)，像X這樣的方士已然知曉，這種疾病可以在人與人之間傳播，但同一人不會(huì)再次染病。那些從未染病的人（滿族人稱其為“生身”）在疫情暴發(fā)時(shí)必須離城，而曾經(jīng)染病又痊愈的人（“熟身”）則留下照料病人。早在公元320年，葛洪寫到天花時(shí)說：“知之者可以入大疫之中，或與病人同床而己不染?！?/p>

理解這兩個(gè)概念是接種原理的基礎(chǔ)，但它們并非只有中國才有。所以，也許X是受到了中醫(yī)獨(dú)有理念的襄助。

X可能實(shí)施過一種被稱為“以毒攻毒”的古老中醫(yī)技術(shù)。幾個(gè)世紀(jì)以來，中醫(yī)醫(yī)者常用一些已知毒素（如喜樹堿和長春花）混合成茶湯來治療癌癥，所以使用致命物質(zhì)作為藥物的想法對X而言并不像在其他文化中那么陌生。

當(dāng)然，給病人開有毒的茶湯方子和給完全健康的人施用致命病原體有著天壤之別。不過，這與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)也并不相悖，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)極為注重預(yù)防治療，而當(dāng)時(shí)西醫(yī)強(qiáng)調(diào)的則是被動(dòng)治療。

我們可能永遠(yuǎn)不會(huì)知道究竟是什么推動(dòng)或啟發(fā)了第一批接種實(shí)施者，但如果X意識(shí)到了人際傳播，明白一個(gè)人只能被感染一次，知道孩子幾乎不可避免地會(huì)自然感染此病，相信有毒藥物的療效，并且對預(yù)防治療有著強(qiáng)烈的偏好，那么，萬事俱備，只欠敏銳觀察了。

也許X看到了其他兄弟姐妹間傳播著的天花癥狀尤為輕微，于是向一對極度憂慮的父母建議，與其避無可避，莫若以毒攻毒，用這種顯然更溫和的形式引導(dǎo)他們的孩子度過鬼門關(guān)。

又或者，X只是這般設(shè)想。但游方術(shù)士一貫?zāi)苷f會(huì)道，他會(huì)用極富沖擊力的故事來說服一雙滿腹狐疑的父母。根據(jù)李約瑟的說法，最早的人痘接種術(shù)只是穿上天花病人的舊衣服。但X不會(huì)簡簡單單把舊衣服遞給他的治療對象，而是會(huì)挑選吉日，大張旗鼓進(jìn)行接種。這些古代的方士會(huì)燃香、焚幣、念咒，請來天花之神護(hù)佑這個(gè)孩子。隨即，他們再將衣服遞給他們——然后靜靜等待。

如果X的第一個(gè)病人經(jīng)受的是一次典型的接種，那么不出5日，這個(gè)孩子就會(huì)發(fā)燒并長出球狀膿痘。但X的病人不會(huì)出現(xiàn)致命病例中成片的黑色膿皰，而只會(huì)零星發(fā)出一些較小且色淺的痘疹。X一看到這些較小的痘疹，就知道這個(gè)孩子只會(huì)發(fā)展成輕度病癥。讓他們又驚又喜的是，這個(gè)孤注一擲的實(shí)驗(yàn)取得了成功。

為什么X的病人只經(jīng)受了輕微癥狀

當(dāng)然，一個(gè)顯而易見的問題是，為什么這個(gè)孩子的病情是輕微的而非致命的？為什么人痘接種是感染天花的一種更安全的方式？X自有他的解釋，但不太可能是正確的。要揭曉真正的答案得歸功于流行病學(xué)家所說的劑量-反應(yīng)曲線。

劑量-反應(yīng)曲線是疾病嚴(yán)重程度和初始劑量之間的關(guān)系。這與“最小感染劑量”不同，最小感染劑量衡量的是在你可能被感染之前所能承受的最少的病毒顆粒。天花病毒的最小感染劑量約為50個(gè)病毒顆?！步卸玖＃╲arion）——聽起來很多，但一枚針尖就能容下300萬個(gè)毒粒。根據(jù)猶他大學(xué)健康與科學(xué)教授蕾切爾?瓊斯（Rachael Jones）的說法，理論上，單個(gè)毒粒就可以感染你，但概率很低。按她的說法，天花病毒的感染劑量有點(diǎn)像玩俄羅斯輪盤賭：更多毒粒就相當(dāng)于有更多子彈。但在所有條件相同的情況下，毒粒越多也就意味著越嚴(yán)重。這就是劑量-反應(yīng)曲線試圖描繪的關(guān)系。

不幸的是，在臨床條件之外很難建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。要在自然狀態(tài)下重現(xiàn)一個(gè)人能承受的劑量幾乎是不可能的，因此定量劑量-反應(yīng)關(guān)系需要有目的地讓一組患者感染一定量的給定病原體。這是有問題的，尤其是像天花這樣危險(xiǎn)的傳染病。

顯然，你不能用天花病毒感染人類并逐步增加劑量來測量他們的反應(yīng)，但一項(xiàng)對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，病毒的感染劑量和嚴(yán)重程度之間可能存在相關(guān)性。小劑量的天花病毒注射到小鼠體內(nèi)后，小鼠會(huì)出現(xiàn)輕微不適或毫無癥狀，而大劑量則普遍導(dǎo)致小鼠死亡。

盡管很難明確建立劑量-反應(yīng)曲線，但證據(jù)表明，天花病毒的感染劑量越大，患者的預(yù)后就越差。加州大學(xué)伯克利分校研究病原體暴露和風(fēng)險(xiǎn)評估的名譽(yù)教授馬克?尼卡斯（Mark Nicas）告訴我，初始劑量大小和結(jié)果嚴(yán)重程度之間的關(guān)系可能適用于所有病原體。

天花病毒的劑量-反應(yīng)曲線很可能解釋了為什么X的病人只經(jīng)受了輕微癥狀，以及為什么人痘接種有效。通過選擇輕癥病人的衣服，X在不知不覺中利用了天花的兩個(gè)基本原則：首先，輕癥病人膿皰中釋放的毒粒較少；其次，當(dāng)這些衣服被放置時(shí)，許多毒粒就已死亡。因此，X的病人最初感染的劑量會(huì)比自然感染的劑量來得小。該劑量足以引發(fā)感染并誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，但又低到可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

人痘接種是一種尋找平衡點(diǎn)的做法：劑量太大，病人會(huì)病重；劑量太少，就不會(huì)產(chǎn)生抗體。在自然死亡率有30%的情況下，即使是最早的接種者報(bào)告的死亡率也只有2%～3%，而隨著他們逐漸積累經(jīng)驗(yàn)，流程不斷得到改進(jìn)，產(chǎn)生的感染癥狀也更為輕微。最早的關(guān)于人痘接種的說明建議只從最輕微的天花病例中選擇膿皰，并規(guī)定了儲(chǔ)存痂皮和加快結(jié)痂的正確方法。利用這些簡單的流程，接種者在無意間完成了最早的病毒減毒工作。到迪姆斯戴勒做手術(shù)的時(shí)代，因接種天花而死的人不到1/600。

終于，迪姆斯戴勒的擔(dān)心是多余的。葉卡捷琳娜只表現(xiàn)出了輕微的病癥，他的逃亡馬車就那樣停在路上沒派上用場。這次人痘接種非常成功，迪姆斯戴勒后來說過，他不得不用顯微鏡來觀察傷口周圍形成的膿皰。而在給伏爾泰的信中，葉卡捷琳娜寫道，“雷聲大，雨點(diǎn)小”，還說在她那個(gè)時(shí)代，反接種者的標(biāo)簽就是“不折不扣的蠢貨，不是無知就是邪惡”。

在葉卡捷琳娜二世接種疫苗30年后，詹納發(fā)現(xiàn)并推廣了牛痘膿皰，取代了天花膿皰。他的方法令接種更加安全，詹納命名其為“疫苗接種”（vaccination）。待到路易斯?巴斯德（Louis Pasteur）發(fā)現(xiàn)他可以對炭疽和狂犬病等其他病原體進(jìn)行減毒和接種時(shí)，詹納的名字已然名留青史。

誰發(fā)現(xiàn)了第一支疫苗

盡管免疫學(xué)家們不斷改進(jìn)他們的技術(shù)，但自從信奉法術(shù)的X首次發(fā)現(xiàn)疫苗以來，個(gè)中原理幾乎未曾變過。

接種是醫(yī)學(xué)界最獨(dú)具匠心的靈感之一，令人驚訝的是，它的創(chuàng)造者居然是一個(gè)隨隨便便就將宗教信仰和醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)系在一起的人。就像李約瑟所寫的，“接種居然脫胎于驅(qū)魔人，還是讓人覺得有點(diǎn)怪異”。

但或許，讓人故意去感染一種人類最致命的傳染病，這種想法實(shí)在太過離譜和危險(xiǎn)，所以只有醫(yī)學(xué)主流之外的人才敢去設(shè)想并推廣。大概只有一個(gè)善于觀察的術(shù)士，才能用一個(gè)扣人心弦的故事去完成這樣的嘗試吧！

文章來源Wired