SARS-CoV-2將如何進(jìn)化

編譯 劉迪一

跨越不同物種傳播，然后又高度適應(yīng)新宿主——這一進(jìn)化過程在像COVID-19這樣的大流行中扮演了何種角色？

嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS，由SARS-CoV病毒引起）疫情始于2002年的11月，持續(xù)了8個(gè)月，到次年7月基本結(jié)束。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡(jiǎn)稱新冠病毒）有著和SARS病毒高達(dá)80%相似度的基因序列，以及一個(gè)類似的故事開頭，卻走向迥然。后者在盛夏銷聲匿跡，而新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）不過是被濕熱暫時(shí)拖延了些許步履——當(dāng)然，即便略有遲滯，截至北京時(shí)間8月31日，全球累計(jì)確診病例也已達(dá)2 500多萬——很多研究者表示它或許會(huì)在這個(gè)冬天掀起更大攻勢(shì)的反撲。

很多人會(huì)提出這樣的疑問：這兩種冠狀病毒為什么同源而殊途？新冠病毒之后的發(fā)展會(huì)呈現(xiàn)怎樣的態(tài)勢(shì)？

在很多研究者看來，新冠病毒很可能會(huì)逐步失去其致命的殺傷力，向人類妥協(xié)——就像它那些只會(huì)引發(fā)普通感冒的柔弱前輩們（229E、NL63、OC43及HKU1）那樣。不過致命升級(jí)也未必不會(huì)發(fā)生，我們無法排除它進(jìn)化為某種更烈性病毒的可能性。

病毒與宿主間關(guān)系的走向，取決于環(huán)境選擇和進(jìn)化力量之間復(fù)雜而微妙、難以預(yù)測(cè)的相互作用，這些相互作用決定了病毒及其宿主之間相互反應(yīng)的方式。

正如悉尼大學(xué)的進(jìn)化病毒學(xué)家愛德華?霍爾姆斯（Edward Holmes）所說的：“用進(jìn)化理論去解釋或預(yù)測(cè)生命演變，切忌一概而論，因?yàn)樯飳W(xué)上的細(xì)微差異都能決定進(jìn)化的不同走向。”

跨物種傳播難度很大

很多可怕的病毒都源起動(dòng)物，然后跨物種進(jìn)入人類群體：來自猩猩的HIV病毒，禽鳥和豬身上的流感病毒，蝙蝠體內(nèi)的埃博拉病毒，等等。冠狀病毒家族的血脈很可能就發(fā)端于蝙蝠那光怪陸離的病毒庫(kù)。不過它們和人類之間往往還需要一個(gè)類似駱駝或穿山甲之類的中間宿主。當(dāng)然，助新冠一臂之力的中間宿主的身份尚未蓋棺論定。

實(shí)際上，跨越物種的傳播并不容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)橐环N能在某個(gè)宿主身上生存繁衍的病毒必定是高度適應(yīng)這一宿主的。進(jìn)入宿主細(xì)胞前，病毒表面的特定分子必須能與細(xì)胞表面的某種受體相結(jié)合；進(jìn)入之后，它必須能避開細(xì)胞內(nèi)的免疫防御，然后控制宿主為其所用，復(fù)制新病毒。每個(gè)環(huán)節(jié)里的每個(gè)要素，都可能因宿主物種而異，所以病毒的高度適應(yīng)往往令其只能死守原宿主，想做出改變換個(gè)寄宿目標(biāo)，付出的代價(jià)或許會(huì)極其慘重。

這也意味著，SARS-CoV-2在切換宿主的過程中，實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵基因的突變。一方面，控制刺突蛋白形狀的基因突變了，變化后的形狀剛好利于結(jié)合人類細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體蛋白。這幫助它們撬開了新宿主的家門；另一方面，突變讓刺突蛋白更強(qiáng)韌，也使其兩個(gè)亞基S1和S2的交界處存在多元切割位點(diǎn)。這兩大變化（很可能均發(fā)生于病毒傳播至人類之后）幫助它們更具傳染性。

圖中三處顯示深色的位點(diǎn)即為已發(fā)生改變的亞基。這些改變或幫助刺突蛋白更強(qiáng)韌

英國(guó)格拉斯哥大學(xué)的病毒生態(tài)學(xué)家丹尼爾?斯特里克（Daniel Streicker）表示，這兩步進(jìn)化過程——先溢出，然后適應(yīng)新宿主——可能是大多數(shù)病毒在轉(zhuǎn)移宿主時(shí)的特征。在適應(yīng)過程中，病毒往往會(huì)先經(jīng)歷一段“沉默期”，適應(yīng)好了，一輪大暴發(fā)就來了。

斯特里克在研究蝙蝠的狂犬病時(shí)看到了他聲稱的兩步進(jìn)化。“因?yàn)榭袢〔《疽呀?jīng)在不同種類蝙蝠之間跳躍了很多次，所以它是研究新病毒進(jìn)化的一個(gè)優(yōu)質(zhì)模型?！彼屯聜冄芯苛藥资陙戆l(fā)生過宿主轉(zhuǎn)移的狂犬病毒的基因序列。由于大種群相較小種群，種內(nèi)遺傳變異更多，因此通過測(cè)量樣本的遺傳多樣性，研究者可以評(píng)估出病毒在任何一個(gè)給定時(shí)間段內(nèi)的傳播范圍。

斯特里克等人研究的13種病毒株幾乎沒有一株可以做到即換即傳播——在獲得能幫助病毒更好適應(yīng)新宿主的突變之前，它們需要“隱忍”數(shù)年甚至數(shù)十年。那些蟄伏期最短的病毒，往往是適應(yīng)宿主所需的基因突變最少的病毒。

1890年1月發(fā)行的一份法國(guó)刊物的標(biāo)題如此說道：每個(gè)人都患有流感

SARS-CoV-2在獲得助其快速發(fā)展的關(guān)鍵突變——或許是多元切割位點(diǎn)的突變，或許其他還沒被人類發(fā)現(xiàn)的突變——之前，很可能經(jīng)歷了一段漫長(zhǎng)的潛伏期。

SARS-CoV-2的成功適應(yīng)是一種“幸運(yùn)”，要知道很多像它一樣溢出至人類群體的病毒都在沉默中滅亡了（當(dāng)然，它的適應(yīng)對(duì)我們來說是天大的災(zāi)禍）。新西蘭奧塔哥大學(xué)的進(jìn)化病毒學(xué)家杰瑪?吉格甘（Jemma Geoghegan）表示，已知有220～250種病毒可以感染人類，但僅一半左右（一個(gè)慷慨的估計(jì)）能真正展開人際傳播，而且很多傳播能力有限，鬧不出什么動(dòng)靜。

可以更好，也可以更糟

完美適應(yīng)了人類宿主的新冠病毒接下來會(huì)發(fā)展成什么樣？

不少專家認(rèn)可這樣一種理論：病毒往往會(huì)在初始階段損害宿主，然后逐漸發(fā)展為更加良性的共存。人們所知的許多病毒都是——對(duì)老宿主唯唯諾諾，只引起感冒這種無關(guān)痛癢的小毛病，卻對(duì)新宿主重拳出擊，動(dòng)輒讓你的肺嚴(yán)重受損，且不可逆。該理論還指出，越是在老宿主身上窩囊得不行的病毒，越有可能溢出至新物種，然后作威作福。

南非西開普大學(xué)的冠狀病毒學(xué)家伯特拉姆?菲爾?。˙urtram Fielding）說道：“我相信病毒的致病性會(huì)降低。病原體的最終目的是繁殖，使自身發(fā)展壯大。任何過快殺死宿主的病原體都無法很好地生存繁衍?！?/p>

如果SARS-CoV-2順應(yīng)該理論，那么我們可以預(yù)期：隨著時(shí)間推移，它的殺傷力將減弱，傳播范圍更廣泛，致死或重傷的感染者數(shù)量更少。

根據(jù)菲爾丁的說法，這種越進(jìn)化越溫柔的情況曾在一個(gè)多世紀(jì)前的另一種人類冠狀病毒OC43身上出現(xiàn)。OC43是現(xiàn)存的4種常見人類冠狀病毒之一，普通感冒（有時(shí)會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾?。┎±?/3由它引起。菲爾丁等人指出OC43很可能是引發(fā)1890年的流感大流行的病原體。

科學(xué)家們無法求證菲爾丁的觀點(diǎn)，因?yàn)闆]人保存了病毒樣本。但是一些間接證據(jù)讓這種說法看起來很合理：一方面，1890年大流行的感染者顯然出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀——現(xiàn)在我們認(rèn)為這明顯是冠狀病毒帶來的典型癥狀；另一方面，比利時(shí)研究人員于2005年對(duì)OC43的基因組進(jìn)行了測(cè)序，并將其與其他已知的冠狀病毒做了比較，最終得出結(jié)論——它可能起源于某種牛病毒，然后于1890年左右跳入人們的視野；大流行結(jié)束后，它便以佛系姿態(tài)與人類共存。

不過部分進(jìn)化生物學(xué)家不同意菲爾丁等人的理論。他們認(rèn)為，隨著越來越多人具備免疫能力，大流行不得不消退，并沒有確鑿證據(jù)表明20世紀(jì)的OC43有從高到低的毒力演變過程。而且即便OC43可以慢慢變得溫柔，SARS-CoV-2也未必會(huì)遵循前輩的軌跡——既然它可以更溫柔，那么它也可以更兇殘——現(xiàn)代進(jìn)化生物學(xué)理論和大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都在告訴我們病毒的毒力軌跡是難以預(yù)測(cè)的。

賓夕法尼亞州立大學(xué)的進(jìn)化微生物學(xué)家安德魯?雷德（Andrew Read）認(rèn)為，要想理解為什么病毒的毒力變化難以預(yù)測(cè)，先要認(rèn)識(shí)到為什么不同病毒存在毒力和傳播能力的差異。

不同病毒存在毒力和傳播能力的差異

傳播能力越強(qiáng)的病毒越受自然選擇青睞，因?yàn)樵侥軅骶痛碓饺菀籽永m(xù)血脈。但“毒力越強(qiáng)，越容易搞死宿主，因此越不利于病毒傳播”的論調(diào)是非常片面的。實(shí)際上很多殺傷力強(qiáng)悍的病原體依然活得瀟瀟灑灑，這說明它們的傳播能力并沒有被毒力限制。例如，引發(fā)霍亂的細(xì)菌可以通過排泄物傳播，瘧疾和黃熱病的始作俑者在將宿主推到鬼門關(guān)后，依然能借助蚊子繼續(xù)自己蹂躪人類的旅程——宿主死了，并不意味著病毒的傳播就停止了。

相對(duì)而言，呼吸道病毒的生存繁衍比較仰賴宿主是不是還活著。因?yàn)樗鼈兊膫鞑バ枰幌?，呼吸不止，步履不停的人群不斷彼此交流唾沫星子。雖然在某些情況下，高毒力可能會(huì)掣肘冠狀病毒的擴(kuò)張大計(jì)，但目前看來，降低自身毒力并不會(huì)給SARS-CoV-2帶來什么進(jìn)化優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗粫?huì)為偶爾殺死人類的行為付出多少代價(jià)——新冠病毒最主要的傳播渠道分布于還沒出現(xiàn)癥狀或無癥狀的感染人群間。

此外，關(guān)于病毒毒力隨時(shí)間推移減弱的實(shí)例記載不多，一個(gè)罕見的經(jīng)典案例來自黏液瘤病毒。該病毒于20世紀(jì)50年代被人為地從南美引入澳大利亞，旨在控制入侵當(dāng)?shù)氐臍W洲野兔的數(shù)量。引入后的幾十年間，黏液瘤病毒毒力減弱，其致死率從99.8%降至70%～95%的區(qū)間（之后再次上升）。但黏液瘤病毒只是個(gè)例?？的螤柎髮W(xué)的病毒學(xué)家科林?帕里什（Colin Parrish）指出，埃博拉病毒、寨卡病毒以及基孔肯雅病毒都未顯示出在較短時(shí)間內(nèi)毒力下降的跡象。

更多人免疫，更大可能遏制疫情

科學(xué)家引入黏液瘤病毒以控制兔患

2002—2003年的SARS，1918—1920年的流感，以及1957年、1968年和2009年的流感，它們能夠消退并非出于毒力減弱的原因。以SARS為例，SARS病毒會(huì)令感染者很快發(fā)展為重癥，這有利于醫(yī)護(hù)人員在病毒傳播失控之前就遏制住了疫情。美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的免疫學(xué)家馬克?卡梅?。∕ark Cameron）說道：“SARS感染者的癥狀很快出現(xiàn)且嚴(yán)重，這對(duì)于病毒的識(shí)別和追蹤，以及隔離防疫工作，都是大大有利的?！钡赟ARS-CoV-2這里，情況迥然不同，因?yàn)楹芏酂o癥狀者都在傳播病毒。

另一方面，群體免疫也有助于減緩疫情。在1918年肆虐全球的H1N1流感病毒一直活動(dòng)到20世紀(jì)50年代，其后代現(xiàn)在仍混跡人群之間。它之所以能于1918—1920年成為令全人類恐懼的魔鬼，而在之后的幾十年間化身溫和派病毒，一個(gè)重要原因便是——遭遇其首秀的人們幾乎毫無免疫力，但隨著疫情發(fā)展，大部分人群都獲得了免疫。

我們不妨設(shè)想一個(gè)極端例子。特里普先生曾于1918年，也就是大流感最瘋狂的年代，在感染H1N1后幸存了下來。彼時(shí)的他尚處中年。到了30年后的1948年，H1N1的某個(gè)后輩再度來襲。此時(shí)的特里普已是垂垂老者。按理來說，他最容易因流感病毒喪命，但30年前的免疫記憶為他保駕護(hù)航，成功地招架住了新病毒的攻勢(shì)。像特里普這樣的人很多，所以人群的免疫面積較大，病毒不容易再掀起風(fēng)浪。

帕里什說道：“新冠病毒的2020年就仿佛H1N1的1918年，二者都在對(duì)它們完全陌生的人群中迅速傳播。”但新冠疫情勢(shì)必隨著更多人感染，或接種疫苗而放慢腳步。他強(qiáng)調(diào)：“毫無疑問，只要有大量人群免疫，病毒就沒法繼續(xù)?！?/p>

一個(gè)重要問題是這種免疫能持續(xù)多久——是像天花那樣一生一起走，還是像流感這般幾個(gè)月就分手？在某種程度上，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)取決于疫苗是會(huì)誘導(dǎo)出永久性抗體反應(yīng)，還是只能誘導(dǎo)臨時(shí)性抗體反應(yīng)；也取決于病毒是否還會(huì)發(fā)生變異，獲得躲避疫苗抗體的能力——盡管冠狀病毒累積突變的速度不如流感病毒，但我們無法排除這種變化的可能性。

資料來源 knowablemagazine.org