齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效及對血清p-mTOR和IL-18 水平的影響

成加林，牛軍濤，何杰，陳財(cái)?shù)?，周碧海，許晴麗

（十堰市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 精神科，湖北 十堰 442000）

精神分裂癥終生患病率約1%，其中10% 有自殺現(xiàn)象，部分出現(xiàn)疾病衰退及慢性化。精神分裂癥患者存在哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）活性異常，mTOR 激活后可影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與神經(jīng)元免疫反應(yīng)和抗炎效應(yīng)[1]。藥物治療是目前精神分裂癥主要治療方式，可控制急性癥狀。但是藥物治療可影響體脂代謝，導(dǎo)致肥胖、高血壓、高血糖等并發(fā)癥。齊拉西酮治療精神分裂癥具有較好效果，對精神分裂患者體重和糖脂代謝影響小，目前針對齊拉西酮對首發(fā)精神分裂癥患者療效和代謝的研究均較少[2]。改良電休克配合肌松藥或靜脈麻醉可以減輕患者恐懼，較傳統(tǒng)電抽搐治療并發(fā)癥少[3-4]。本研究擬探討齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效，分析其對血清磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphorylated mammalian target of rapamycin, p-mTOR）和白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18, IL-18）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月—2018 年12 月十堰市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的精神分裂癥患者100 例作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組50 例。觀察組：男性29 例，女性21 例；年齡31 ～52 歲，平均（39.51±6.72）歲；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分65 ～73 分，平均（69.12±7.51）分。對照組：男性27 例，女性23 例；年齡29 ～55 歲，平均（40.12±6.73）歲；PANSS 總分60 ～75 分，平均（68.35±7.83）分；兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第5 版）》（DSM-V）[5]中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②PANSS 總分＞60 分[6]；③首次診斷精神分裂癥，未接受藥物、電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全；②近期接受藥物或電休克治療；③妊娠或哺乳期患者。

1.3 方法

對照組僅接受口服齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20061142）治療，起始劑量為40 mg/d，逐漸增加至80 ～160 mg/d，服用4 周后觀察療效。觀察組在口服齊拉西酮基礎(chǔ)上加用改良電休克治療。改良電休克治療方法：治療前靜脈注射0.25 ～1.00 mg 阿托品，1.5 ～2.5 mg/kg 丙泊酚，觀察眼球固定、睫毛反應(yīng)消失，給予面罩純氧吸入，靜脈注射0.6 ～1.0 mg/kg 氯化琥珀膽堿保持全身肌松。醒脈通Ⅳ電痙攣治療儀（美國Somatics 公司），雙顳側(cè)電極治療，3 次/ 周，8 ～12 次為1 個(gè)療程，治療4 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效：治療前后采用PANSS 減分率評定療效，PANSS 減分率=（治療前PANSS 總分- 治療后PANSS 總分）/（治療前PANSS 總分-30）×100%。痊愈：PANSS 減分率≥75% ；顯效：PANSS 減分率為50% ～ ＜75% ；有效 ：PANSS 減分率為25% ～ ＜50% ；無效：PANSS 減分率＜25%[3]。②觀察兩組患者治療前后的PANSS 總分、臨床療效總評量表（CGI）評分的差異。PANSS 含有陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀3 部分，分?jǐn)?shù)越高提示越嚴(yán)重。③治療前后采集靜脈血3 ～5 ml，室溫靜置1 h，1 500 r/min離心30 min，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清p-mTOR、IL-18 水平。④觀察兩組治療前后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件， 經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組治療總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.057，P=0.021），觀察組高于對照組。見表1。

2.2 兩組治療前、后PANSS 評分比較

兩組治療前、后PANSS 陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀、PANSS 總分、CGI 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后兩組上述指標(biāo)下降；兩組治療后陰性癥狀比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前、后血清p-mTOR、IL-18 水平比較

兩組治療前、后血清p-mTOR、IL-18 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前均下降；兩組治療后血清p-mTOR、IL-18 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表3。

2.4 不良反應(yīng)率比較

兩組不良反應(yīng)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.061，P=0.014），觀察組低于對照組。見表4。

表1 兩組療效比較 [n =50，例（%）]

表2 兩組治療前后PANSS 評分比較 （n =50，±s）

表2 兩組治療前后PANSS 評分比較 （n =50，±s）

組別CGI 評分治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 5.68±1.35 3.91±0.69 7.789 0.000對照組 5.79±1.41 4.11±0.65 7.651 0.000 t 值 0.398 0.746 P 值 0.691 0.457組別陽性癥狀陰性癥狀治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 19.15±2.23 17.34±1.27 3.334 0.000 18.51±2.17 16.13±0.34 5.097 0.000對照組 19.18±2.34 17.49±1.03 4.674 0.000 18.53±2.19 16.75±0.36 5.671 0.000 t 值 0.066 1.946 0.046 2.570 P 值 0.948 0.055 0.964 0.012組別一般精神病理癥狀 PANSS 總分治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 20.05±0.35 16.15±0.26 56.763 0.000 69.12±7.51 48.02±1.65 17.565 0.000對照組 20.15±0.51 16.61±0.31 41.941 0.000 68.35±7.83 50.51±1.02 15.976 0.000 t 值 1.143 1.049 0.502 1.786 P 值 0.256 0.297 0.617 0.077

表3 兩組治療前后血清p-mTOR、IL-18 水平比較 （n =50，±s）

表3 兩組治療前后血清p-mTOR、IL-18 水平比較 （n =50，±s）

組別p-mTOR IL-18/（pg/ml）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 4.01±1.45 2.18±0.56 8.325 0.000 231.51±42.16 162.13±20.84 10.432 0.000對照組 4.25±1.57 3.36±1.23 3.155 0.002 232.30±39.59 211.89±25.21 3.075 0.003 t 值 0.794 6.174 0.097 10.757 P 值 0.429 0.000 0.923 0.000

表4 兩組不良反應(yīng)率比較 [n =50，例（%）]

3 討論

受社會、心理諸多因素的影響，精神疾病發(fā)病率不斷增加，精神分裂癥是各類精神障礙中最常見的一種多維度異常、慢性、致殘性的精神疾病，病因復(fù)雜[7]。精神分裂癥不僅影響患者認(rèn)知功能、生活和社會功能，同時(shí)嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)[8]。齊拉西酮是非典型抗精神病藥物，通過拮抗5-羥色胺2A、多巴胺D2 受體，改善精神癥狀，具有較高臨床療效，且不良反應(yīng)少[9]。電休克治療通過電刺激誘導(dǎo)大腦皮層廣泛放電進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺、5- 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，糾正神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，改善精神癥狀[10-11]。改良電休克在治療前充分鎮(zhèn)靜，并應(yīng)用肌松藥物可減少患者治療過程抽搐等過激反應(yīng)，增加治療依從性。

本研究中觀察組齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療有效率達(dá)96.00%，高于對照組的80% ；兩組治療后PANSS 陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理、PANSS總分、CGI 評分較治療前均下降，提示齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療與齊拉西酮單獨(dú)治療均有效改善了患者臨床癥狀。兩組治療后陰性癥狀有差異，說明齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療的臨床療效具有較滿意效果。這是因?yàn)楦牧茧娦菘酥委熢谥委熐跋褥o脈注射麻醉劑和肌肉松弛劑，讓患者進(jìn)入麻醉和松弛狀態(tài)，消除恐懼感，從而減少并發(fā)癥發(fā)生率，改良電休克治療具有多重功效，其作用機(jī)制也有多種理論，包括5- 羥色胺敏感性的改變、抽搐的直接影響、激素分泌增加和神經(jīng)再生、膠質(zhì)細(xì)胞的變化等糾正紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)，改善患者精神癥狀[3]。

mTOR 信號通路過度活化參與精神分裂癥發(fā)生和發(fā)展，母體免疫激活可致細(xì)胞因子等蛋白變化，影響神經(jīng)環(huán)路、突觸形成及可塑性，增加后代精神分裂癥易感性，mTOR 通路障礙是主要原因[12]，mTOR 通路與精神分裂癥免疫調(diào)控異常有關(guān)[13]。IL-18 與受體結(jié)合可誘導(dǎo)T 輔助細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞增殖。IL-18 通過調(diào)控細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)介導(dǎo)精神分裂癥神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥過程[14]，其次IL-18 促炎癥因子可激活色氨酸代謝，滅活谷氨酸活性，并啟動活性氧自由基應(yīng)激機(jī)制，導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)病[15]。本研究觀察組治療后血清p-mTOR、IL-18水平低于對照組，提示齊拉西酮聯(lián)合改良性電休克治療可調(diào)節(jié)精神分裂癥患者免疫反應(yīng)，降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善患者神經(jīng)癥狀。本次研究對照組顯示有1 例惡心嘔吐，體重增加2 例，嗜睡2 例，過度鎮(zhèn)靜3 例，記憶下降2 例的不良反應(yīng)癥狀，值得注意的是，記憶下降作為改良電休克治療常見不良反應(yīng)，而本次結(jié)果觀察組沒有一例記憶下降的病例，可能是因?yàn)楸敬窝芯繉ο缶鶠槭装l(fā)精神分裂癥患者，且樣本量較小，一定程度上可能存在選擇偏移和實(shí)驗(yàn)誤差。目前認(rèn)知功能損害成為了精神分裂癥一個(gè)越來越突出且備受關(guān)注的癥狀，根據(jù)楊緒娜的研究[16]，至少85% 的精神分裂癥患者存在持久而嚴(yán)重的認(rèn)知損害，并且精神分裂癥病因復(fù)雜，病理機(jī)制不明確，有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在急性癥狀控制后，需要較長時(shí)間的維持治療，長期服用藥物會反復(fù)激活中腦皮層特定域多巴胺區(qū)域，而該區(qū)域多巴胺功能的降低與認(rèn)知損害相關(guān)。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合改良電休克治療首發(fā)精神分裂癥療效可靠，且可降低血清p-mTOR、IL-18水平，不良反應(yīng)少，效果優(yōu)于單獨(dú)接受齊拉西酮治療。