炎癥性貧血的診治進(jìn)展

滕琦蓓

【摘 要】炎癥性貧血（Anemia of inflammation，AI）又稱慢性病性貧血（anemia of chronic disease，ACD），是住院患者中最常見的貧血類型。目前AI尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)貧血伴有鐵代謝改變（低血清鐵，高血清鐵蛋白）和炎癥的證據(jù)，且能排除可能的失血、腎功能不全、維生素缺乏等影響，即可診斷為AI。除了治療導(dǎo)致AI的基礎(chǔ)疾病，補鐵和ESA的聯(lián)合治療可以改善許多患者的貧血。隨著近年來對鐵穩(wěn)態(tài)認(rèn)識的進(jìn)步，AI治療方法也在不斷更新，如通過拮抗鐵調(diào)素功能和內(nèi)源性鐵重新分配來促紅細(xì)胞生成。

【關(guān)鍵詞】炎癥性貧血;慢性病性貧血;鐵代謝;鐵調(diào)素;補鐵;ESA

【中圖分類號】R725.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1002-8714（2020）09-0171-02

【Abstrct】Anemia of inflammation （AI）， also known as anemia of chronic disease （ACD）， is the most frequent anemia in hospitalized patients. The diagnosis of AI is supported by characteristic changes in iron homeostasis （ hypoferremia， and hyperferritinemia）， and should rule out other effects. In addition to treatment of the disease underlying AI， the combination of iron therapy and erythropoiesis-stimulating agents can improve anemia in many patients. In the future， emerging therapeutics that antagonize hepcidin function and redistribute endogenous iron for erythropoiesis may offer additional options.

【key words】anemia of inflammation;anemia of chronic disease;iron metabolism;hepcidin;iron supplement;ESA

炎癥性貧血（Anemia of inflammation，AI），也稱作慢性病性貧血（anemia of chronic disease，ACD），發(fā)生率僅次于缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA），在人群中是第二常見的貧血類型，在住院患者和慢性病患者中是最常見的類型[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界高達(dá)40%的貧血（達(dá)10億人數(shù)）可以被認(rèn)為是AI或者與AI密切相關(guān)，AI可發(fā)生于惡性腫瘤、慢性感染（艾滋病、肺結(jié)核、腸炎、敗血癥等）、自身免疫性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性疾?。?、嚴(yán)重的急性感染、危重癥、肥胖、老年、腎功能衰竭等疾病。美國國家健康與營養(yǎng)檢查研究（NHANES 111）顯示，約100萬65歲以上的美國人患有AI，由于合并炎癥性疾病或慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD），老年人貧血病例中AI所占比例約為1/3[2]。AI合并缺鐵的情況也很常見，尤其在慢性腎病維持血透的患者中。

AI的發(fā)病是一個多因素參與的復(fù)雜過程，主要與免疫系統(tǒng)激活、鐵穩(wěn)態(tài)的失衡有關(guān)。全身炎癥導(dǎo)致免疫細(xì)胞的活化和大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1β， IL-6， IL-10， 和IFN-γ等[3]。細(xì)胞因子刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生鐵調(diào)素（hepcidin），促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取鐵，加劇了自由基介導(dǎo)的紅細(xì)胞損傷和巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬，并通過刺激鐵蛋白的生成導(dǎo)致鐵的儲存，通過抑制膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)P）的轉(zhuǎn)錄阻礙鐵的輸出[4]。此外，IL-1 和TNF 會抑制腎臟上皮細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）的形成，抑制其受體EpoR的表達(dá)及其介導(dǎo)的信號通路[5]。此外，細(xì)胞因子可以直接損傷紅系祖細(xì)胞，還能通過形成自由基或誘導(dǎo)凋亡來抑制血紅素的合成[6]?？偟膩碚f，炎癥會導(dǎo)致機體對鐵的利用受到限制，紅系祖細(xì)胞的增殖受到損傷，紅細(xì)胞的壽命縮短。

1 炎癥性貧血的診斷

1.1臨床表現(xiàn)：AI通常是中等程度的貧血，進(jìn)展較慢，其癥狀易被原發(fā)疾病如慢性腫瘤、慢性感染、自身免疫性疾病的癥狀所掩蓋。

1.2實驗室檢查：血紅蛋白多在90～100 g/L，很少低于80 g/L，大部分為正細(xì)胞正色素性貧血，不到25%為小細(xì)胞低色素性，且平均紅細(xì)胞容積（MCV）極少低于70fl[1]。網(wǎng)織紅細(xì)胞對貧血程度的反應(yīng)下降。絕對網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)往往很低（<25，000/μL）。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）正常或增加。細(xì)胞因子（如IL-6和IFN-γ）和急性期反應(yīng)物（如纖維蛋白原、血沉、C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、結(jié)合珠蛋白和Ⅷ因子）升高。血清EPO水平正?；蛟龈?。骨髓常規(guī)的特點主要為紅系代償增生不明顯、鐵粒幼細(xì)胞減少、細(xì)胞外鐵增加。

1.3鐵代謝特征：血清鐵水平降低（<10.74μmol/L），血清鐵蛋白水平（SF）正常或升高（>30 μg/L，一般>100μg/L），血清轉(zhuǎn)鐵蛋白正常或降低（<360μg/dL），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TIBC）正常或降低（<20%，但一般>15%），紅細(xì)胞原卟啉濃度>1.24 μmol/L，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）水平正常（2.2-5mg/L）， 鐵蛋白指數(shù)（sTfR/log ferritin）<1。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)貧血伴有上述鐵代謝特征和炎癥的證據(jù)，且能排除可能的腎功能不全、失血、維生素B12或葉酸缺乏等影響，即可診斷為AI。

診斷AI之前必須先排除缺鐵性貧血。AI和IDA最有價值的鑒別指標(biāo)是血清鐵蛋白水平。SF水平<30μg/L 提示真正的鐵缺乏，AI則是正常或增加（>100μg/L）[1]。此外，兩者還在某些指標(biāo)上有差異（表1）。

AI診斷的挑戰(zhàn)在于鑒別同時存在AI和IDA的患者。鐵蛋白指數(shù)（sTfR/log ferritin）是診斷AI較為有效的工具，若比值小于1，考慮為AI可能性大;若比值大于2，考慮鐵缺乏;如果同時存在IDA和AI，比值也會大于2[7]。AI患者的鐵調(diào)素水平通常是增加的，但在伴隨缺鐵的情況下會顯著降低。這一機制可以追溯到鐵缺乏誘導(dǎo)SMAD蛋白的抑制，從而減少炎癥驅(qū)動的鐵調(diào)素表達(dá) [8]。但在腎功能不全時，由于鐵調(diào)素的排泄受損，其水平會升高，診斷價值有限[9]。

2 炎癥性貧血的治療

AI的最佳治療方法是治愈基礎(chǔ)的炎癥性疾病。早期合理治療AI可明顯提高患者生活質(zhì)量。迄今尚無前瞻性試驗確定AI的治療強度和終點，使得其治療缺乏充足的依據(jù)。現(xiàn)有的手段包括補鐵、注射促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）以及輸血。

2.1補鐵治療：AI通過細(xì)胞因子、鐵調(diào)素等聯(lián)合作用造成“鐵隔離”，血液中的病原體不容易利用到鐵，這正是機體的一種自我保護(hù)方式。因此，在治療貧血時，特別是腫瘤和感染的患者，必須考慮對潛在疾病的影響。

口服鐵制劑（鐵鹽或鐵聚糖類），是真正缺鐵和輕度炎癥的AI患者的首選治療方法?？诜F制劑應(yīng)在早晨服用一次，最低劑量為50毫克鐵。頻繁給藥會增加鐵調(diào)素的生成從而降低鐵的生物利用度，抑制鐵的吸收[10]。維生素C和禁食過夜可以提高鐵的生物利用度，而質(zhì)子泵抑制劑或一些食物（如奶制品和茶）則會降低鐵的吸收。靜脈補鐵的指征是：口服補鐵不足以糾正缺鐵（如生殖道或消化道持續(xù)出血，以及嚴(yán)重的炎癥使十二指腸鐵吸收不足），或存在嚴(yán)重胃腸道副作用，或需要迅速補充鐵儲存（如手術(shù)前）。常用的靜脈型鐵劑有葡萄糖酸鐵胺和蔗糖鐵等，新型的納米顆粒藥物如羧基麥芽糖鐵（iron carboxymaltose）、 異麥芽糖鐵（iron isomaltoside）和納米氧化鐵（ferumoxytol）等，每次可注射1000毫克鐵，目前已被引入臨床實踐。嚴(yán)重的全身性炎癥患者中鐵調(diào)素有較高的濃度，鐵調(diào)素抑制FP的表達(dá)和活性，阻礙鐵從巨噬細(xì)胞釋放到循環(huán)中，可能使靜脈補鐵失效[11]。在這些患者中，ESA可能更為有效，因為它可以抑制鐵調(diào)素并且促進(jìn)造血。

2.2 ESA：多年來，重組人ESAs已成功地用于治療AI，特別是對EPO水平小于500mU/mL的癌癥或腎衰竭患者或單獨補鐵無效的情況下[12]。EPO可采用30，000-40，000U皮下注射一周1次的方案，或100-150U/kg皮下注射一周3次的方案，同時補充鐵劑以維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度不低于20%及血清鐵蛋白不低于100ng/mL。然而，越來越多的研究表明，對ESA治療沒有立即反應(yīng)的癌癥患者及透析患者，以及使用新型ESA治療的非透析患者的死亡率更高，AI中無限制的ESA使用需要引起警惕[13， 14]。增加死亡率的具體機制尚未明確，可能包括ESAs對凝血或血管生成的影響、ESAs對表達(dá)EpoRs的癌細(xì)胞的直接增殖作用，或ESAs的免疫調(diào)節(jié)作用可能抑制抗菌功能[13， 15， 16]。盡管如此，ESA療法仍被批準(zhǔn)用于多種適應(yīng)癥，歐洲/美國/加拿大都批準(zhǔn)了其在終末期腎病性貧血和化療相關(guān)貧血中的應(yīng)用，美國和加拿大還批準(zhǔn)了其在手術(shù)前的應(yīng)用[17]。在患者血紅蛋白小于10g/dL時開始治療，并在血紅蛋白水平達(dá)到12g/dL時停止EPO治療，可使?jié)撛诘牟涣几弊饔米钚』?/p>

2.3輸血治療：輸血僅作為一種緊急治療措施，用于生命體征不穩(wěn)定的重度貧血患者及急需快速提升血紅蛋白水平的患者（如緊急手術(shù)前）[18， 19]。最近的證據(jù)表明，與達(dá)到更高的目標(biāo)血紅蛋白水平相比，限制使用輸血有著更低的死亡率，尤其是在急性出血的危重病人中[20]。

2.4新藥：補充鐵劑會給病原體的繁殖創(chuàng)造條件，而過多的輸血和ESA會產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，這些可能會加重感染和腫瘤的發(fā)生。通過靶向鐵調(diào)素從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)調(diào)取隔離鐵的新治療策略對純AI患者更有意義。基于鐵調(diào)素在AI的發(fā)病機制中的核心作用，治療新策略包括以下幾個方向，許多新制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床和臨床前期試驗中。

（1）抑制鐵調(diào)素的產(chǎn)生：大多為靶向其生成的信號傳導(dǎo)途徑的抑制劑，即BMP6-HJV-SMAD途徑和IL-6-STAT3途徑抑制劑。前者包括肝素、可溶性hemojuvelin-Fc融合蛋白（sHJV.Fc）、Dorsomorphin、抗BMP6單克隆抗體等。BMP是誘導(dǎo)鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄的一種共受體，能與受體排斥導(dǎo)向分子 RGM 結(jié)合，激活下游信號并將信息傳遞到細(xì)胞核，進(jìn)而驅(qū)動鐵調(diào)素 mRNA 轉(zhuǎn)錄及鐵調(diào)素合成 [21]。LDN-193189是一種強效的BMP受體拮抗劑，給小鼠灌胃后證明其可抑制BMP信號并劑量依賴性地降低鐵調(diào)素水平，且它為口服小分子，使用比較方便[22]。IL-6信號通過JAK2-STAT3途徑刺激鐵調(diào)素的產(chǎn)生，炎癥期間更加明顯。Sihuximab是一種抗IL-6抗體，可改善多中心Castleman?。∕CD）患者的貧血，已被批準(zhǔn)用于此類患者的治療[23]。Tocilizumab是一種抗IL-6受體的單克隆抗體，可降低血漿中鐵調(diào)素的水平，改善MCD及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的貧血 [24]。Erythroferrone ，該激素是在 EPO 作用下由骨髓中的有核紅細(xì)胞分泌的一種強有力的鐵調(diào)素抑制劑，可以抑制肝臟中的鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)鐵元素的供應(yīng)量，使其滿足紅細(xì)胞的生長需求[25]。維生素D是鐵調(diào)素表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，補充維生素D可以降低鐵調(diào)素水平[26]。Pentosane polysulfate （PPS）是一種肝素類似物，通過抑制SMAD來抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，并顯著重新分配全身鐵，用藥后2-3小時即可觀察到效果，且無明顯副作用[27]。

（2）中和循環(huán)中的hepcidin：如抗鐵調(diào)素抗體（mAb2.7[28]）、鐵調(diào)素結(jié)合蛋白（PRS-080）、鐵調(diào)素結(jié)合鏡像異構(gòu)體（NOX-H94[29]）等，可與鐵調(diào)素高親和力地結(jié)合并阻斷其生物功能。

（3）保護(hù)鐵轉(zhuǎn)運功能免受hepcidin的抑制：抗FP抗體LY2928057[30]，呋喃硫胺[31]等，可阻斷鐵調(diào)素結(jié)合FP而不影響FP的功能。

此外，還有prolyl羥化酶抑制劑，它可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子，隨后通過促進(jìn)內(nèi)源性EPO的形成和來自腸道細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鐵釋放來改善貧血[32]。這些口服藥物正在治療血液透析相關(guān)貧血的3期臨床試驗[33]中，它們也可能成為AI有用的治療選擇。

3 結(jié)語

隨著我們對于AI的病理生理學(xué)研究的不斷深入，新興的藥物不斷涌現(xiàn)并逐步進(jìn)入臨床，AI的治療策略在不斷完善，針對不同基礎(chǔ)疾病的個體化治療是未來的趨勢。然而，目前仍然缺乏關(guān)于AI的最佳治療起點和終點的信息，并且需要更有效的手段來鑒別AI和AI合并缺鐵，從而采取不同的治療手段。此外，我們也必須關(guān)注AI背后的基礎(chǔ)疾病，選擇適合的方案，以達(dá)到最佳的生活質(zhì)量。

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