VASH-2與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

徐凱倫 張志華 高艷松

1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，張家口，075000，中國

2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，張家口，075000，中國

血管生成參與腫瘤的生成及發(fā)展，是影響腫瘤發(fā)展的一項(xiàng)重要因素。血管生成受到2 種調(diào)節(jié)因子的影響，即促血管生成因子和血管生成抑制因子。促血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員、血管生成素家族成員、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族成員等。血管生成抑制因子包括血管抑制因子、血管內(nèi)皮抑制素、血管生成素-1 及轉(zhuǎn)化生長因子-β等。Vasohibin 家族是最近發(fā)現(xiàn)的影響血管生成的調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)VASH-1 和VASH-2 具有不同的表達(dá)模式和相反的功能：VASH-1 主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管生成；VASH-2 主要存在于骨髓單核細(xì)胞中，作用于血管并促進(jìn)血管生成，已在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)VASH-2，如胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、腺導(dǎo)管腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢腺癌、子宮內(nèi)膜癌等［［1］。VASH-2 在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)程度明顯高于癌旁組織，其表達(dá)程度與疾病進(jìn)展和預(yù)后高度相關(guān)［2］，但仍需要大量的研究去證實(shí)VASH-2 在肺癌中的作用。對(duì)VASH-2與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述，探討VASH-2 在腫瘤中的作用，為血管靶向抗癌藥物的研發(fā)提供新思路。

1 VASH-2 在體內(nèi)分布及分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

VASH-1 和VASH-2 廣泛存在于人胚胎器官中，妊娠中期存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，妊娠中期后逐漸消退，最終僅存在于動(dòng)脈血管內(nèi)皮中，但在新生兒大血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)［3］。研究人員通過研究胃癌細(xì)胞株中VASH-1 和VASH-2 的表達(dá)發(fā)現(xiàn)其并不僅限于在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)也在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAM）中表達(dá)［4］。Sato［5］發(fā) 現(xiàn)Vasohibin 家族中VASH-1 與VASH-2 是具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白衍生物，其VASH-1 與VASH-2 來源于同源的DNA 序列。VASH-1 基因位于14q24.3，含有7 個(gè)外顯子，VASH-2 基因位于1q32.3，含有9 個(gè)外顯子，VASH-1 與VASH-2在蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)中有52.5%同源氨基酸序列，但氨基酸殘基數(shù)不同。VASH-1 和VASH-2 在N-末端和C-末端都存在可變區(qū)域，可變區(qū)域的差異可能導(dǎo)致二者功能的差異。VASH-1 主要有2 個(gè)亞型：VASH-1A的亞型365aa 和VASH-1B 的亞型204aa。VASH-1A 不抑制血管生長而VASH-1B 強(qiáng)烈抑制血管生長；VASH-2含有以下亞型：355aa、311aa、290aa、156aa、117aa 和104aa等，355aa 亞型已被證實(shí)主要在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，290aa 亞型剪接變體被證實(shí)具有抗血管生成活性［6］。

2 VASH-2 在血管生成中的作用

血管生成是指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管。腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起到重要作用。VASH-1 與VASH-2來源于同源的DNA序列，VASH-1抑制血管生成，VASH-2是促血管生成因子。Kimura 等［7］發(fā)現(xiàn)VASH-1 和VASH-2 的時(shí)空表達(dá)模式是不同的，VASH-1 存在于血管生成終止的內(nèi)皮細(xì)胞中，VASH-2存在于骨髓源性單核細(xì)胞（bone marrow-derived monocytes，BMNC）作用于新生血管出芽前部促進(jìn)新生血管生成，并在血管出芽前沿高度表達(dá)。VASH-2 具有與 VASH-1 截然相反的功能，共同構(gòu)成抑制性血管生成調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分。VASH-1 是血管生成的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，受到VEGF-A 和成纖維細(xì)胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）的調(diào)控，抑制血管生成。VASH-2 與VASH-1 功能相反，能夠促進(jìn)血管生成［6］。VASH-2 主要在腫瘤細(xì)胞和CD11b陽性的單核細(xì)胞血管新生區(qū)表達(dá)，并促進(jìn)血管的生成。VASH-2 基因有許多亞型，不同的亞型基因可能主導(dǎo)不同功能，共同調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［5］。

3 VASH-2 與腫瘤的關(guān)系

VASH-2 主要在癌細(xì)胞中表達(dá)并促血管生成［8］。Xue 等［9-10］通過定量PCR 和Western印跡檢測(cè)到VASH-2 在肝癌細(xì)胞中過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)VASH-2 高表達(dá)模型進(jìn)行VASH-2 基因敲除，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖受到顯著抑制。Ninomiya 等［11］對(duì)手術(shù)切除的食管鱗癌標(biāo)本進(jìn)行免疫染色，檢測(cè)VASH-1和VASH-2 表達(dá)與腫瘤關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)VASH-2 陽性的食管鱗癌病例預(yù)后很差，因?yàn)檫@兩種調(diào)節(jié)因子缺乏典型的分泌信號(hào)序列，當(dāng)它們與小血管抑制素結(jié)合蛋白（small vasohibin-binding protein，SVBP）結(jié)合時(shí)才能有效分泌，SVBP 可能增加VASH-1蛋白的溶解度，通過阻止泛素化而增強(qiáng)VASH-1 蛋白的穩(wěn)定性，并增強(qiáng)VASH-2 的分泌，在腫瘤血管生成中起到重要作用［12-13］。對(duì)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)VASH-2 除具有促血管生成活性外，還通過基質(zhì)激活，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAF）擴(kuò)張，及上調(diào)表皮調(diào)節(jié)素（epiregulin，EREG）和IL-11 的表達(dá)，在腫瘤進(jìn)展中也發(fā)揮重 要作用［8］。VASH-2 在腫瘤及癌周組織中過量表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但目前VASH-2 促進(jìn)腫瘤血管生成的具體機(jī)制尚不明確。

Li 等［14］構(gòu)建肝癌VASH-2 高表達(dá)模型，隨后敲除該模型中VASH-2 基因，并聯(lián)合抗癌藥物進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)VASH-2 可以影響順鉑的敏感性，VASH-2 過度表達(dá)的肝癌細(xì)胞具有較高的細(xì)胞存活率和較低的凋亡率，VASH-2 敲除后肝臟腫瘤生長明顯受到抑制。在以小鼠為模型的胃腸道腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，在癌變?cè)缙?，尤其是從腺瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔┲?，癌前腸道病變的血管生成模式已經(jīng)發(fā)生了改變。腺瘤中VASH-2 表達(dá)上調(diào)可能引起血管結(jié)構(gòu)的改變，與惡性腫瘤相似。VASH-2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成，可作為腫瘤惡化的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)［15］。Takahashi 等［16-17］檢測(cè)到小鼠卵巢癌模型中VASH-2 高表達(dá)，敲除VASH-2 基因后，發(fā)現(xiàn)小鼠模型中腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移受到明顯抑制。Tan X 等［2］在研究VASH-2 與非小細(xì)胞肺癌及阿霉素的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)VASH-2 在非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)程度明顯高于癌旁組織，其表達(dá)程度與癌癥進(jìn)展和預(yù)后高度相關(guān)，并增強(qiáng)了阿霉素的耐藥性。高表達(dá)VASH-2的肺鱗狀細(xì)胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）組織中細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，且淋巴管生成能力與腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后呈正相關(guān)［18］。

4 展望

血管生成因子和抑制因子間的平衡影響腫瘤血管的生成和發(fā)展。Vasohibin 家族成員VASH-2 能夠促進(jìn)血管生成，可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中VASH-2 水平抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的目的。因此，VASH-2可作為新型腫瘤標(biāo)記物及抗血管生成藥物靶點(diǎn)，為血管靶向抗癌藥物的研發(fā)提供新思路。