高脂飲食與阿爾茨海默病的研究進展

黃 穎 霍艷麗 明 越 郝軍榮

1 河北北方學院藥學系，河北省神經(jīng)藥理學重點實驗室，張家口，075000，中國

2 河北北方學院基礎醫(yī)學院解剖教研室，張家口，075000，中國

現(xiàn)在生活水平提高了，高脂飲食成為了人們普遍的飲食習慣，長時間進食高脂食物，不僅容易引起肥胖和心血管疾病的發(fā)生，還可能會使人們的認知功能減退，使大腦變慢、干擾代謝、引發(fā)炎癥、擾亂腸道菌群。阿爾茨海默病（Aizheimer’s disease，AD）是一種表現(xiàn)為記憶水平降低、認知能力下降、語言功能障礙等一系列臨床癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?］。隨年齡增加，發(fā)病率也有所提高，對人們的生活產(chǎn)生著很大的影響。本文旨在尋找高脂飲食與AD 的發(fā)病機制之間的關系，以高脂飲食為切入點，尋找預防和治療AD 方法。

1 AD 的主要發(fā)病機制

到目前為止，AD 的病因和發(fā)病機制仍未完全了解。多年的研究發(fā)現(xiàn)AD 的發(fā)病機制有很多，如：膽堿能功能缺損、氧化應激與自由基損傷、線粒體功能障礙、Aβ淀粉樣蛋白（amyloid β peptide，Aβ）的異常沉積、Tau 蛋白的過度磷酸化、炎癥反應、神經(jīng)元的缺失等。本文研究的是高脂飲食與AD 的關系，主要從腦內(nèi)淀粉樣蛋白Aβ的異常沉積，大腦中過度磷酸化的Tau 蛋白引起神經(jīng)纖維的纏結(jié)，還有由膠質(zhì)細胞增生引起的腦部炎癥這三大機制進行闡述［2］。

1.1 Aβ蛋白異常沉積

腦內(nèi)大量Aβ蛋白異常的沉積形成老年斑以及神經(jīng)元內(nèi)Tau 蛋白的過度磷酸化形成的纖維纏結(jié)是AD典型的病理學變化［3］。AD 患者大腦的尸檢標本中可以看到許多由蛋白質(zhì)沉積而成的老年斑［4］。Aβ是在正常機體中可以通過相應的消除機制得到及時的消除的積累在神經(jīng)細胞外的淀粉樣蛋白。淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）是由氨基酸組成的具有未確定結(jié)構(gòu)和功能的一種跨膜蛋白質(zhì)。APP 中有一種細胞黏合分子，它有益于神經(jīng)突起的生長。正常情況下，APP 被α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶所裂解，α-分泌酶將APP 分開裂解成大的不具有神經(jīng)毒性的片段，而β-分泌酶和γ-分泌酶將APP 分裂形成具有溶解性的Aβ蛋白片段。如果產(chǎn)生大量的Aβ且不能及時清除，Aβ在大腦皮層和海馬的積累和沉積將導致神經(jīng)元過氧化物損傷、突觸功能障礙、神經(jīng)出現(xiàn)炎癥和神經(jīng)元細胞死亡，最終導致AD 的發(fā)生［5］。γ-分泌酶能夠?qū)PP 分裂成多種殘基亞型，其中Aβ40 和Aβ42是最普遍的殘基亞型，這兩個殘基亞型分別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中形成的。前者更為普遍，后者的神經(jīng)毒性更強一些。早發(fā)的AD 被檢測到有大量的Aβ40 產(chǎn)生，因此可以通過調(diào)節(jié)β-分泌酶和γ-分泌酶的活性從而影響APP 向Aβ40 的轉(zhuǎn)變。有研究表明［6］，非甾體抗炎藥如布洛芬可以通過抑制前列腺素產(chǎn)生防止對神經(jīng)元產(chǎn)生損傷并且能夠使Aβ42 的生成減少。

1.2 Tau 蛋白過度磷酸化

在正常狀態(tài)下，Tau 蛋白磷酸化后可以結(jié)合到微管上，使微管的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，并且在神經(jīng)細胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運和信息傳遞之間有著重要的作用，但是過度磷酸化的Tau蛋白與微管結(jié)合的能力就會降低，使其在細胞內(nèi)異常的沉積并相互纏結(jié)，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）。Tau 蛋白可以在神經(jīng)細胞間進行擴散，是AD 患者認知能力進行性下降的重要原因之一，但是其擴散機制還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)［7］，Tau 蛋白四周的細胞經(jīng)細胞內(nèi)吞作用來攝取Tau 蛋白，然后通過生成類似朊蛋白的物質(zhì)作用于神經(jīng)細胞中，從而損傷神經(jīng)細胞導致病變在神經(jīng)組織間的播散，最終導致AD 的發(fā)生。

1.3 腦部炎癥反應

從微觀角度看，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兩種重要組成物質(zhì)。膠質(zhì)細胞由小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞組成。而小膠質(zhì)細胞引起的炎癥反應導致AD 的發(fā)生。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞的存在會引起神經(jīng)受損，對大量AD 患者進行試驗，提取患者腦內(nèi)細胞，在顯微鏡下觀察到很多小膠質(zhì)細胞，這些細胞大量聚集，導致炎癥因子大量存在，而炎癥因子正是危害中樞神經(jīng)最主要的因素［8］。根據(jù)小膠質(zhì)細胞分泌的細胞因子將其分為兩種類型，即M1 型（經(jīng)典活化小膠質(zhì)細胞）和M2 型（選擇性活化小膠質(zhì)細胞）。小膠質(zhì)細胞被過度激活后通過分泌過多的炎癥因子和具有毒性的與神經(jīng)有關的物質(zhì)，增強了炎癥反應，Aβ蛋白沉積和神經(jīng)元的損傷加重了AD 的病情，白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）廣泛分布于大腦中，其中在海馬區(qū)域中濃度最高，而且IL-1β在AD 患者和大鼠模型海馬中的表達水平很高，表明M1 型小膠質(zhì)細胞對AD 有著重要影響［9］。小膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生炎癥因子：白介素-6（interleukin-6，IL-6），而IL-6 這種糖蛋白會直接誘導神經(jīng)元細胞凋亡，AD 患者的老年斑中IL-6水平高表達［10］。

2 高脂飲食導致AD 發(fā)病的機制

高脂飲食增加了游離飽和脂肪酸，導致脂代謝紊亂，引發(fā)炎癥，破壞腸道菌群，使Aβ異常沉積，Tau 蛋白過度磷酸化以及引發(fā)腦部炎癥從而導致AD 的發(fā)生。人體和動物模型的實驗證據(jù)表明，高脂飲食是導致AD的重要因素。

2.1 高脂飲食通過影響游離飽和脂肪酸導致AD 的發(fā)生

為了解高脂飲食對AD 是否有影響，檢測大鼠腦中飽和脂肪酸的含量發(fā)現(xiàn)，使用高脂飲食的大鼠飽和脂肪酸含量更高［11］，而飽和脂肪酸，特別是長鏈或者極長鏈飽和脂肪酸，可通過很多途徑來促進Aβ的生成與聚集，加快AD 的發(fā)生與發(fā)展［12］。

2.1.1 游離飽和脂肪酸與Aβ的生成

有研究表明［13］，長鏈或極長鏈飽和脂肪酸能夠通過促進β-分泌酶1（beta-secretase 1，BACE1）途徑，抑制α-分泌酶途徑來增加Aβ的生成。軟脂酸在油脂中大量存在，是一種飽和高級脂肪酸。軟脂酸導致AD的機制可能是：①通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1（sterol response element binding protein 1）；②通過與G蛋白偶聯(lián)受體40（G protein-coupled receptor 40,GPR40）結(jié)合，激活下游信號通路；③通過抑制NAD+依賴的SIRT1（Sirtuin 1）活性；④通過激活轉(zhuǎn)錄因子CHOP（C/EBP homologous protein）-NF-κB途徑，通過這四條途徑來增加神經(jīng)母細胞瘤細胞中BACE1 的表達，從而增加Aβ的生成。還有研究表明［14-15］，軟脂酸通過p25/Cdk5-STAT3-BACE1 途徑，從轉(zhuǎn)錄水平和SMase-神經(jīng)酰胺-BACE1 途徑，從翻譯后水平上調(diào)BACE1 的表達來增加Aβ的生成。

2.1.2 游離飽和脂肪酸與Aβ的聚集

APP 被BACE1 裂解產(chǎn)生單體分子的Aβ，寡聚體和多聚體是由多個Aβ單體聚合而成，最后形成纖維體，沉積在神經(jīng)細胞表面，對神經(jīng)細胞產(chǎn)生損傷，加劇了AD 的進程［16］。研究表明，人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）在大腦中也有分布，可以抵抗Aβ的聚集，將一種AD 模型小鼠3xTg 小鼠腦室注射HSA后發(fā)現(xiàn)，不僅小鼠的認知障礙得到改善，腦中淀粉樣斑塊的數(shù)量、Tau 蛋白的磷酸化水平、神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應等均有明顯減輕，表明HSA 對AD 小鼠確實有治療作用［17］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種治療作用是通過HSA與Aβ單體的直接結(jié)合來實現(xiàn)的，提示HSA 不僅能夠結(jié)合Aβ寡聚體，而且能夠結(jié)合Aβ單體。軟脂酸能干擾HSA 與Aβ單體的結(jié)合，研究發(fā)現(xiàn)，軟脂酸可以競爭Aβ與HSA 的結(jié)合，當HSA 結(jié)合軟脂酸后，Aβ與HSA 的結(jié)合能力減弱，從而失去HSA 對其聚集的抑制作用，使得Aβ更傾向于聚集而導致纖維化［18］。

2.2 高脂飲食通過影響血脂導致AD 的發(fā)生

經(jīng)由對血脂進行檢測檢測發(fā)現(xiàn)，長時間高脂飲食可以導致脂代謝紊亂，致使高脂血癥、高膽固醇血癥的發(fā)生。

2.2.1 高脂血癥與Aβ的協(xié)同作用促進引發(fā)AD

為檢測高脂血癥與Aβ的協(xié)同作用，選用大鼠來進行實驗，用D-半乳糖和高脂飲食來構(gòu)建衰老和高脂血癥模型［19］，并向大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)注射凝聚態(tài)的Aβ 25～35 多肽片段，來研究高脂血癥與Aβ共同作用對AD 的病理變化會產(chǎn)生怎樣的影響。研究發(fā)現(xiàn)，當尼氏染片中Aβ25～35 被定位注射在大鼠海馬，會對海馬神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，并且高脂飲食會加劇Aβ25～35 對神經(jīng)元的傷害。因此，有理由認為高脂飲食共同與Aβ 25～35 作用會加劇老年大鼠腦中Aβ的神經(jīng)毒性。另外，高脂血癥會使大鼠體內(nèi)脂代謝紊亂，而Aβ會導致神經(jīng)元的損傷，這兩者的協(xié)同作用對大鼠的腦細胞來說損害更為嚴重，而且還會使Tau 蛋白過度磷酸化，極有可能引發(fā)AD［20］。

2.2.2 高膽固醇對AD 的影響

APP 的代謝會對人體內(nèi)的膽固醇含量產(chǎn)生影響，通常情況下，人體內(nèi)的APP 主要被α-分泌酶和γ-分泌酶進行分解，產(chǎn)生具有可溶性且不具有毒性的Aβ片段，而AD 患者內(nèi)的APP 主要通過β-分泌酶和γ-分泌酶進行分解，這樣就會產(chǎn)生大量的Aβ片段，進而使Aβ異常沉積，導致AD 的發(fā)生。當膽固醇水平增高時，α-分泌酶的活性受到抑制，從而促進APP 通過β-分泌酶途徑分解，而低膽固醇水平可增加α-分泌酶的裂解［21］。在實驗中可以發(fā)現(xiàn)，高膽固醇喂養(yǎng)小鼠會增加其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的Aβ的含量。如果大腦中膽固醇含量太高，就會影響神經(jīng)元細胞膜的脂質(zhì)代謝，使其代謝變慢，還會使Aβ的生成和聚積增加，而清除功能低下，從而導致AD 的發(fā)生［22］。

2.2.3 脂代謝相關基因?qū)D 的影響

與認知功能障礙有關的脂代謝相關基因有載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）、ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A7（ATP binding cassette transporter A7，ABCA7）、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）等［23］。ABCA7 和LDLR 通過調(diào)節(jié)外周的Aβ來延緩AD 的發(fā)病。攜帶ApoEε4 等位基因的人患AD 的風險非常高，PCSK9 能夠加劇神經(jīng)細胞的死亡，因此本文主要對PCSK9 和ApoE 與AD 的關系進行簡單闡述。

2.2.3.1 PCSK9 PCSK9 編碼的蛋白是神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化 酶-1（neural apoptosis regulated convertase 1，NARC-1）［24-25］，PCSK9 能夠使神經(jīng)細胞表面的LDLR 失去功能，使血脂的水平受到影響，加劇神經(jīng)細胞死亡，從而破壞了神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，導致炎癥反應的發(fā)生。研究表明［26］，高膽固醇飲食增加大腦中PCSK9 蛋白的表達。高脂血癥可能會引起AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)作，PCSK9 基因?qū)D 的發(fā)生有一定的影響，可以通過研究PCSK9 對AD 的作用及機制，防止AD 發(fā)生。

2.2.3.2 ApoE 有研究表明，AD 患者ApoE 的ε4 等位基因的出現(xiàn)頻率比正常人的頻率高很多［27］。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE 通過對Aβ的沉積情況、Tau 蛋白的過度磷酸化和炎癥反應這三方面產(chǎn)生影響從而導致AD 的發(fā)生，并且膽固醇增加可以促進腦組織中ApoE 的轉(zhuǎn)錄，神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的膽固醇可增加細胞內(nèi)ApoE 的含量并促進其分泌，推測膽固醇也可能部分通過促進ApoE 表達的影響來增加AD 的發(fā)生［28］。研究顯示，他汀類藥物如匹伐他汀對AD 有一定的預防和改善作用，不僅可以通過降低膽固醇水平、抵抗炎癥反應、抗氧化損傷和保護神經(jīng)等多途徑對AD 起到治療作用，還可以通過改善異戊烯化水平、減少Aβ生成、調(diào)節(jié)與認知記憶等相關的神經(jīng)受體、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等非降脂作用機制治療AD［29］。

有研究表明運動可以直接影響ApoE4 水平進而起到預防AD 的發(fā)生的作用。在以后的運動研究實驗中，可以把ApoE4 的水平作為基準，通過觀察ApoE4水平及相關信號通道的分子變化機制來分析運動的干預效果，并確定規(guī)范的運動方式方法，使人們對AD 防患于未然。在慢慢地了解了運動對AD 干預的詳細途徑后，還可以將藥物與運動共用，從而解決AD 難以治愈的難題［30］。

2.3 高脂飲食通過影響炎性因子導致AD 的發(fā)生

高脂飲食能夠引發(fā)慢性炎癥，因為脂肪組織內(nèi)存在分泌炎性因子的細胞，以脂肪細胞和巨噬細胞為主，所以大量的脂肪組織是產(chǎn)生慢性炎癥的根源之一［31］。堆積的脂肪組織會生成并釋放TNF-α、IL-1 和IL-6 等炎性因子，它們能夠穿過血腦屏障進入腦部，使小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活化后，更大程度地釋放炎性因子，使腦部神經(jīng)細胞凋亡，產(chǎn)生認知功能障礙。高脂飲食導致的肥胖可以使TNF-α水平升高進而引起胰島素抵抗。有研究表明，胰島素抵抗對AD 的生成是有很大影響的，因為如果存在胰島素抵抗加之高胰島素血癥的作用，就會增加游離脂肪酸的含量，同時外周和中樞TNF-α的含量升高，TNF-α的大量存在，從而影響Aβ的含量，使Aβ含量升高［32］。如果食用大量的高脂產(chǎn)品，必然會增加腦內(nèi)脂肪組織的堆積，并激活周邊的脂肪細胞，這不僅使TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性因子大量產(chǎn)生，還釋放其他具有細胞因子功能樣的脂肪因子參與改善炎癥反應，例如瘦素、抵抗素［33］。有研究表明［34］，IL-1 家族中的IL-38 可以抑制炎癥因子的表達，通過PCR 實驗方法將實驗組小鼠、模型組小鼠以及對照組小鼠炎癥因子的表達情況作比較，發(fā)現(xiàn)實驗組比模型組的炎癥因子的表達有所降低，甚至比對照組的還低，所以IL-38 有抑制炎性因子的作用。也有研究表明，胃饑餓素（?；腿ヵ；┛山档头逝中∈篌w重、通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗和減少血清中炎癥因子的含量，從而為改善炎癥提供新的解決方法［35］。還有研究證實［36］，瘦素在Aβ的生成、清除和降解三個階段均會產(chǎn)生作用，并且提出高脂飲食導致大鼠瘦素抵抗，運動可以調(diào)節(jié)瘦素抵抗，使瘦素敏感性有所提高。

2.4 高脂飲食通過影響腸道菌群導致AD 的發(fā)生

長時間高脂飲食會破壞腸道菌群的正常結(jié)構(gòu)，使腸道菌群失調(diào)，從而對認知行為能力產(chǎn)生障礙導致AD的發(fā)生。

2.4.1 高脂飲食影響腸道菌群的機制

研究表明［37］，高脂飲食會改變腸道菌群的機制，它主要通過改變腸道氧化應激水平和腸道通透性這兩方面對腸道菌群產(chǎn)生影響。腸道菌群機制的改變會同導致人體產(chǎn)生炎性反應，需要攝入短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）抵抗人體的炎性反應，SCFA 對于小膠質(zhì)細胞來說具有很大的影響效果，它可以加速小膠質(zhì)細胞的成熟，抵抗炎性物質(zhì)［38］。腸道菌群的改變可以影響腸黏膜通透性，腸黏膜通透性可以依靠脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）來實現(xiàn)［39］。

2.4.2 腸道菌群失調(diào)與AD 的發(fā)生

近年來研究表明，腸道微生物可以通過腸-腦軸這一路徑與大腦之間形成聯(lián)系，從而就出現(xiàn)了微生物-腸-腦軸這一名詞［41］。高脂飲食會使腸道菌群發(fā)生失調(diào)，從而破壞微生物-腸-腦軸系統(tǒng)，使認知行為能力發(fā)生改變。許多不同的微生物種類包括真菌和細菌可以分泌大量的淀粉樣蛋白。從而增加了AD 發(fā)病的風險［44］。一些腸道細菌能夠引發(fā)神經(jīng)炎癥是因為大腦中Aβ的異常沉積，從而引起AD 的發(fā)生［45］。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和其分泌的物質(zhì)會破壞腸道和血腦屏障，從而破壞微生物-腸-腦軸系統(tǒng)，引起AD 的發(fā)生［46］。因此，腸內(nèi)微生物會影響AD 的產(chǎn)生和發(fā)展，其機制可能是腸道微生物改變腸道的結(jié)構(gòu)以及其分泌的神經(jīng)遞質(zhì)對認知功能產(chǎn)生影響，所以可以通過研究腸內(nèi)微生物群對AD 作用機制，來尋找治療AD 的靶向目標和新藥。服用抗生素治療會加重菌群的失調(diào)，但是服用益生菌可以改善認知功能，從而對AD 起到預防和治療的作用。

越來越多的證據(jù)表明高脂飲食對AD 有著重要的影響。所以可以通過減少游離飽和脂肪酸、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、改善炎癥、調(diào)節(jié)腸道菌群這些機制來治療或者預防AD 的發(fā)生。使用他汀類藥物、非甾體藥物、益生菌等對AD 都有預防和治療的作用。同時可以通過平衡膳食，減少高脂飲食，多運動等方法，預防AD 的發(fā)生。