甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈改善高血糖狀態(tài)的初發(fā)2型糖尿病患者效果以及對胰島β細胞功能的影響

左麗娟　李明霞　鄧文娟　谷君　馬鴻偉　任衛(wèi)東

[摘要] 目的 探討甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈改善高血糖狀態(tài)的初發(fā)2型糖尿病（T2DM）患者效果以及對胰島β細胞功能的影響。 方法 選擇河北北方學院附屬第一醫(yī)院2017年2月—2018年12月收治的72例初發(fā)T2DM患者，用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組（甘精胰島素+瑞格列奈）和對照組（預混胰島素），各36例。治療3個月后比較兩組血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、炎癥因子[白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）]、胰島β細胞功能指標[空腹胰島素（FINS）、胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]及低血糖發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且聯(lián)合組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平均高于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組FINS、HOMA-β水平均升高，HOMA-IR均降低，且聯(lián)合組改善優(yōu)于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;治療后聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于對照組（P < 0.05），兩組血糖達標率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者，控制血糖、血脂效果明顯，且能夠有效保護胰島β細胞功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低低血糖發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;甘精胰島素;胰島β細胞

[中圖分類號] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（c）-0071-05

Effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with first-onset type 2 diabetes and its effect on islet β cell function

ZUO Lijuan1 ?LI Mingxia1 ? DENG Wenjuan1 ? GU Jun1 ? MA Hongwei2 ? REN Weidong1

1.Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China; 2.Department of Nuclear Medicine， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods Seventy-two patients with first-onset T2DM who were admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University from February 2017 to December 2018 were selected and divided into combined group （Insulin Glargine + Repaglinide） and control group （premixed Insulin） according to random number table method， with 36 cases in each group. After 3 months of treatment， the blood glucose （fasting blood glucose [FBG]， 2-hour postprandial blood glucose [2hPBG]， glycated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid （total cholesterol [TC]， triglycerides [TG]， and low density lipoprotein-cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein-cholesterol [HDL-C]）， inflammatory factors （interleukin-6 [IL-6]， monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]， serum amyloid A [SAA]）， islet β cell function indicators （fasting insulin [FINS]， HOMA islet β cell function index [HOMA-β]， HOMA insulin resistance index [HOMA-IR]） were compared between the two groups， and the occurrence of hypoglycemia was evaluated. Results After treatment， TC， TG， LDL-C levels decreased and HDL-C levels increased in the two groups， TC， TG， LDL-C levels in the combined group were lower than those in the control group， and HDL-C level was higher than the control group （all P < 0.05）. After treatment， serum IL-6， MCP-1， SAA levels decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FBG， 2hPBG， and HbA1c levels were decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FINS and HOMA-β increased with HOMA-IR decreased in the two groups， the combined group improved better than the control group （all P < 0.05）， and there was no significant difference in HOMA-IR between the two groups after treatment （P > 0.05）. The incidence of hypoglycemia in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）， and there was no significant difference between the two groups in the rate of blood glucose reaching the standard （P > 0.05）. Conclusion For patients with first-onset T2DM with hyperglycemia， Insulin Glargine combined with Repaglinide has obvious effects on blood glucose and lipids， and can effectively protect islet β-cell function， inhibit inflammation， and reduce the incidence of hypoglycemia.

[Key words] Type 2 diabetes; Insulin Glargine; Islet β cell

2013年我國慢性病監(jiān)測顯示，18歲以上人群糖尿病患病率為10.4%，且未診斷的糖尿病患者占總數(shù)的63%[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）在糖尿病類型中占90%以上，胰島β細胞功能進行性衰退是誘發(fā)T2DM的核心因素[2]。諸多T2DM患者在初診時已經(jīng)發(fā)展成為高血糖狀態(tài)，單純口服降糖藥物療效不明顯，雖然短時間內(nèi)能夠降低血糖，但隨著病程的進展，胰島β細胞功能會持續(xù)發(fā)生惡化，可能導致低血糖等現(xiàn)象的發(fā)生[3]。本研究觀察甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM的臨床效果，取得滿意結(jié)果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究病例均來自河北北方學院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2017年2月—2018年12月收治的初發(fā)T2DM患者。經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批，將72例患者按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，各36例。聯(lián)合組男20例，女16例;年齡35～73歲，平均（54.67±7.26）歲;平均體重指數(shù)（BMI）（27.94±2.15）kg/m2。對照組男21例，女15例;年齡31～74歲，平均（55.03±7.64）歲;平均BMI（28.12±2.24）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），存在可比性。

符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中的診斷標準：具有煩渴多飲、多尿、多食、體重下降等癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖（2hPBG）≥11.1 mmol/L;無典型糖尿病癥狀者改日復查確認。

1.2 納入標準

①首次就診，并確診為T2DM;②年齡>18周歲;③基礎(chǔ)資料完整;④患者或家屬知曉治療方案，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并呼吸、泌尿系統(tǒng)等嚴重感染;②合并惡性腫瘤、肝腎功能障礙或其他嚴重全身性疾病;③并發(fā)糖尿病急性并發(fā)癥;④長期接受免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇等治療;⑤處于妊娠期、哺乳期、備孕期等特殊時期;⑥對治療藥物過敏或依從性差;⑦接受過降糖、降脂類藥物和胰島素治療。

1.4 方法

所有患者均統(tǒng)一接受糖尿病知識教育，進行飲食管理，并給予運動干預。

對照組采用預混胰島素注射液[商品名：諾和靈30 R，諾和諾德（中國）制藥有限公司，批號：J20160012，規(guī)格：3 mL∶300 IU（筆芯）]餐前皮下注射，初始劑量為0.4 IU/kg，早晚各1次，注射后30 min內(nèi)進食含有碳水化合物的正餐或加餐，后可根據(jù)患者血糖情況調(diào)整劑量。

聯(lián)合組給予甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈聯(lián)合治療，甘精胰島素注射液（德國安萬特制藥公司，批號：J20150113，規(guī)格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，初始劑量0.2 IU/kg;瑞格列奈片（商品名：諾和龍，勃林格英格翰制藥有限公司，批號：H20160023，規(guī)格：1 mg/片，30片）餐前30 min內(nèi)服用，3次/d，初始劑量0.5 mg，根據(jù)血糖變化情況調(diào)整劑量，單次最大劑量4 mg，單日最大劑量16 mg。

所有患者均于早、中、晚3餐餐前、餐后2 h及睡前7個時段監(jiān)測血糖水平，每3天調(diào)整1次劑量，療程3個月。

1.5 觀察指標

①采用BX-3010全自動生化分析儀（日本SYSMEX株式會社）測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）;批號分別為S20170054、S20160125、S20160067;ELISA試劑盒均由上海一基實業(yè)有限公司提供，按照試劑盒所示要求執(zhí)行。②采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），采用化學發(fā)光免疫分析法測定空腹胰島素（FINS）;計算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）[5]。③統(tǒng)計治療期間患者血糖達標[6]（3.9 mmol/L≤FBG<7 mmol/L，2hPBG<10 mmol/L，HbA1c<7%）情況和低血糖（FBG<3.9 mmol/L）發(fā)生情況，計算血糖達標率和低血糖發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組TC、TG、LDL-C水平低于對照組，且HDL-C水平高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組血清IL-6、MCP-1、SAA水平低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血糖水平比較

與治療前比較，治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組FBG、2hPBG、HbA1c水平低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后胰島功能比較

與治療前比較，治療后兩組FINS、HOMA-β升高，HOMA-IR降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組FINS、HOMA-β高于對照組（P < 0.05），兩組HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.5 兩組血糖達標率和低血糖發(fā)生率比較

治療后，兩組血糖達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）。見表5。

3 討論

T2DM是常見的慢性基礎(chǔ)性疾病，發(fā)病率較高，多數(shù)T2DM初發(fā)患者處于高血糖狀態(tài)（2hPBG>13.9 mmol/L）[7]。胰島β細胞功能衰竭與其分泌功能缺陷息息相關(guān)，早期表現(xiàn)為第一時相分泌缺失，隨著病情的進展會累及第二時相分泌[8]。高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者往往伴隨不同程度的胰島功能受損[9-10]。因此，快速降低并長期控制高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者血糖水平，對改善胰島β細胞功能方面意義重大。甘精胰島素是一種超長效的重組人胰島素，可模擬胰腺生理功能，能較為理想地控制血糖[11-12]。瑞格列奈是新型的非磺酰脲類短效口服促胰島素分泌降糖藥，能夠促進胰島素分泌，快速降低血糖水平，效果優(yōu)于磺酰胺類藥物[13]，且不會對正常β細胞合成胰島素的功能造成影響[14]。

本研究顯示，聯(lián)合組血糖達標率略高于對照組，低血糖發(fā)生率低于對照組，提示甘精胰島素、瑞格列奈聯(lián)合使用可有效控制血糖水平，但與預混胰島素相比未顯示出其優(yōu)勢，有別于其他學者[15]的研究結(jié)果，可能與本研究樣本量較少或觀察時間較短有關(guān)。糖代謝異常往往伴隨著脂代謝異常[16]。治療后，兩組血脂水平降低，提示兩組藥物干預方法對血脂的調(diào)控均具有較好的效果。本研究顯示，甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈對血糖、血脂的調(diào)控效果優(yōu)于預混胰島素單劑治療效果。治療后聯(lián)合組HOMA-β高于對照組，提示聯(lián)合組能更加明顯地改善患者胰島β細胞功能。T2DM患者往往處于微炎癥狀態(tài)，進展程度受到體內(nèi)多種炎癥因子的影響[17]。SAA是一種急性時相蛋白，并能與血漿高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合，用以評估急性時相反應(yīng)進程[18]。IL-6在炎癥反應(yīng)和免疫中作用明顯，誘導炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。研究顯示，血液循環(huán)中IL-6水平與胰島β細胞受損程度呈正比[19]，降低IL-6水平可有效減輕胰島β細胞受損程度。MCP-l具有趨化單核細胞和T淋巴細胞的作用[20]。經(jīng)兩組藥物干預后，兩組血清IL-6、MCP-1、SAA均有顯著降低，其中聯(lián)合組低于對照組，提示甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈通過改善微炎癥狀態(tài)可降低胰島β細胞受損程度，促進胰島β細胞功能恢復。

綜上所述，對于高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者，甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈對血糖、血脂控制效果明顯，且能夠有效保護胰島β細胞功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低低血糖發(fā)生率。

[參考文獻]

[1] ?王麗敏，張梅，李鎰沖，等.2013年中國慢性病及其危險因素監(jiān)測總體方案[J].中華預防醫(yī)學雜志，2018，52（2）：191-194.

[2] ?鐘玉梅，李理，徐瑾，等.2型糖尿病胰島β細胞成熟調(diào)控的分子機制研究進展[J].中國糖尿病雜志，2018，26（12）：1047-1049.

[3] ?成蘭云，李開濟，吳靜，等.大鼠胰島α細胞及其分泌物對β細胞功能的影響[J].吉林大學學報：醫(yī)學版，2017， 43（5）：874-880.

[4] ?中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-344.

[5] ?賀星星，馬曉靜，應(yīng)令雯，等.新診斷標準下糖尿病前期人群胰島β細胞功能和胰島素敏感性的特點分析[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版，2018，38（8）：940-947.

[6] ?區(qū)洪炎，羅導航，劉娟，等.不同胰島素強化治療時間和模式對2型糖尿病患者胰島β細胞功能影響的研究[J].中國糖尿病雜志，2019，27（5）：326-330.

[7] ?王愛平，陳琰，鄭雪菲，等.谷賴胰島素與門冬胰島素治療胰島β細胞功能衰竭2型糖尿病的療效與安全性比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2017，27（21）：71-74.

[8] ?霍雯，鄭倩，王濤，等.西格列汀對2型糖尿病大鼠Nrf2表達調(diào)控及胰島β細胞功能的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（22）：5503-5505.

[9] ?易菊芬，張珊，侯文靜，等.2型糖尿病患者血清CMPF水平與胰島β細胞功能的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2018，26（10）：807-811.

[10] ?劉寧，葉小珍，盧斌，等.初診2型糖尿病患者血清25-羥維生素D水平與胰島α細胞及β細胞功能的相關(guān)性[J].醫(yī)學研究生學報，2016，29（1）：57-61.

[11] ?溫濱紅，趙璐，楊碩，等.短期強化降糖序貫胰升血糖素樣肽1對新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能第一時相分泌的影響[J].中國糖尿病雜志，2018，26（6）：474-478.

[12] ?劉珺玲，魏蕊，洪天配，等.胰島素原/胰島素比值在糖尿病基礎(chǔ)和臨床研究中的意義[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33（5）：449-452.

[13] ?楊華，許學忠，祁平，等.甘精胰島素注射液聯(lián)合阿卡波糖片治療繼發(fā)性磺脲類藥物失效的2型糖尿病的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（3）：219-221.

[14] ?譚明紅，魏平.2型糖尿病的胰島β細胞衰竭新機制——胰島β細胞去分化[J].中國糖尿病雜志，2017， 25（1）：88-90.

[15] ?簡樹財，劉毅，李明秀，等.甘精胰島素與預混胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療2型糖尿病的療效及安全性評價[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（11）：1605-1607，1610.

[16] ?吳讓兵，王華，杜小梅，等.甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖治療對老年糖尿病患者糖化血紅蛋白和空腹C肽水平的影響[J].中國老年學雜志，2018，38（6）：1281-1283.

[17] ?張衛(wèi)歡，李秋云，周艷茹，等.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對T2DM合并肥胖患者脂代謝及微炎癥反應(yīng)的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2018，24（8）：833-836.

[18] ?陳靜，隆志強.T2DM合并腦梗死患者IGF-1、SAA水平的臨床研究[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2019，6（83）：25-26.

[19] ?左麗娟，李明霞，鄧文娟，等.甘精胰島素聯(lián)合諾和龍對2型糖尿病患者胰島功能及TNF-α，IL-6的影響[J].北華大學學報：自然科學版，2019，20（4）：498-501.

[20] ?田文超，馬洪，劉賢賢，等.新生鼠腎積水病腎組織轉(zhuǎn)化生長因子β1、單核細胞趨化蛋白-1、胰島素樣生長因子-1、內(nèi)皮素-1蛋白水平表達變化的意義[J].中國當代醫(yī)藥，2019，26（26）：15-20，253-254.

（收稿日期：2019-12-24）

[基金項目] 河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目（20170793）。

[作者簡介] 左麗娟（1983.3-），女，碩士;研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。