腫瘤倍增時間在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評價中的作用

趙方超，王增穎，林韜

（1.華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院 胸外科，河北 唐山 063001；2.華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063015）

腫瘤倍增時間（tumor doubling time,TDT）指腫瘤細(xì)胞體積增加一倍所需的時間，是反映腫瘤生長特征的重要指標(biāo)[1]。在世界范圍內(nèi)，肺癌是最致命的惡性腫瘤之一。有國內(nèi)外文獻(xiàn)報道關(guān)注肺癌的TDT，認(rèn)為TDT 是肺癌患者一個獨(dú)立且重要的預(yù)后因素[2-3]。這些研究使用CT 掃描發(fā)現(xiàn)，TDT 與肺癌預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)，較長的TDT 通常有較好的預(yù)后。此外，有研究結(jié)果證實(shí)[4]，使用TDT 檢測肺癌具有高敏感性和特異性。因此，使用TDT 作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)已逐漸被臨床醫(yī)生接受。本研究旨在確定TDT 是否與接受手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）患者的預(yù)后有關(guān)，并分析TDT 與NSCLC 患者預(yù)后的關(guān)系，探究其在患者預(yù)后評價中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2014年5月華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院行手術(shù)治療的NSCLC 患者569 例作為研究對象。其中排除行楔形切除術(shù)129 例，術(shù)前行化療和/或放療10 例，術(shù)前2 個月內(nèi)胸部薄層CT掃描＜2 次49 例，腫瘤大小因腫瘤與周圍臟器界限不清，腫瘤周圍的炎癥改變或阻塞性肺炎而無法評估的患者74 例，病例資料及隨訪結(jié)果不完整37 例，非腫瘤原因引起死亡23 例，對剩余的247 例患者進(jìn)行回顧，并通過胸部薄層CT 掃描計算腫瘤的TDT。納入的患者中，148 例TDT＜400 d（TDT＜400 d 組），99 例（包括無限TDT 患者）TDT ≥400 d（TDT ≥400 d 組）。收集臨床病理學(xué)資料，包括年齡、性別、吸煙史、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、腫瘤部位、組織學(xué)類型、分化程度及腫瘤密度。

1.2 測量和計算

所有CT 掃描通過本院影像科薄層CT（1.25 mm厚切片）進(jìn)行。使用具體設(shè)置（WL：-700 HU 和WW：1 500 HU）的肺野窗口中的軟件程序的卡尺工具測量所有腫瘤。所有腫瘤直徑由2 位5年以上經(jīng)驗(yàn)的胸外科醫(yī)生測量，取平均測量值。如果數(shù)據(jù)差異超過2 cm，則再次檢查和測量圖像。測量最大腫瘤直徑和最大垂直腫瘤直徑（見圖1）。使用Schwartz 公式計算腫瘤的TDT[5]。

腫瘤體積（V）=π/6×ab2

腫瘤倍增時間（TDT）=（t×log2）/log（Vt/V0）

圖1 最大腫瘤直徑和最大垂直腫瘤直徑測量示意圖

其中，a=最大腫瘤直徑；b=最大垂直腫瘤直徑；t=2 次測量的間隔時間；Vt=最近掃描的腫瘤體積；V0=初始掃描的腫瘤體積。

根據(jù)先前的研究[4]，TDT 截止值設(shè)定為400 d，其中TDT＜400 d 為快速生長，TDT ≥400 d 為緩慢生長。如果TDT 計算值為無窮大，則意味著尺寸在2 個月內(nèi)無變化，該類患者被劃分到TDT ≥400 d 組。

1.3 隨訪

所有患者在手術(shù)后5年內(nèi)每6 個月就診1 次，評估包括CEA 在內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物，并進(jìn)行胸部CT 檢查。腦磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）每年進(jìn)行1 次。截至2019年5月，所有患者完全隨訪?？偵嫫冢╫verall survival,OS）定義為從手術(shù)到死亡或最近隨訪日期，無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival,RFS）定義為從手術(shù)到復(fù)發(fā)或非肺癌相關(guān)死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；使用Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線，采用Log-rank χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理特征比較

TDT＜400 d 組患者的腫瘤直徑、分化程度和腫瘤密度與TDT ≥400d 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TDT＜400d 組腫瘤直徑＞3cm、低分化和實(shí)性密度腫瘤患者比例高于TDT ≥400d 組。TDT ≥400d 組患者的性別構(gòu)成比、吸煙史和組織學(xué)類型與TDT＜400d 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TDT ≥400d 組無吸煙史和腺癌患者的比例高于TDT＜400d 組。兩組的年齡、血清CEA、腫瘤部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 TDT 與OS 之間的關(guān)系

通過Kaplan-Meier 方法繪制的生存曲線發(fā)現(xiàn)，TDT ≥400d 組的OS 優(yōu)于TDT＜400d 組（χ2=9.515，P=0.000）。見圖2。

2.3 TDT 與RFS 之間的關(guān)系

通過Kaplan-Meier 方法繪制的生存曲線發(fā)現(xiàn)，TDT ≥400d 組的RFS 優(yōu)于TDT＜400d 組（χ2=1.509，P=0.000）。見圖3。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較

圖2 TDT 與OS 關(guān)系曲線

圖3 TDT 與RFS 關(guān)系曲線

3 討論

肺TDT 的長短與其病理生長特點(diǎn)、組織學(xué)類型、分化程度等因素直接相關(guān)[6-7]。MIURA 等[8]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌較鱗癌、小細(xì)胞肺癌等組織類型的TDT 較長；分化好的肺癌的TDT 較分化差或未分化的肺癌的長；腫瘤呈實(shí)體性生長的TDT 較伏壁式生長的短。本研究結(jié)果顯示，TDT＜400d 組中腫瘤直徑＞3cm、低分化和實(shí)性密度腫瘤患者的比例高于TDT ≥400d組。TDT ≥400d 組無吸煙史和腺癌患者的比例高于TDT＜400d 組。表明吸煙、腫瘤直徑＞3cm、鱗癌、低分化及實(shí)性密度腫瘤患者TDT 更短。

研究表明，較短的TDT 與腫瘤惡性和預(yù)后不良有關(guān)[9]。例如，據(jù)JEONG 等[10]報道，胸腺上皮腫瘤較短的TDT 與侵襲性組織學(xué)表型呈負(fù)相關(guān)。KIM 等[11]報道，肝細(xì)胞腫瘤體積的TDT 與肝功能、生存率下降及復(fù)發(fā)率上升有關(guān)，肝細(xì)胞腫瘤體積的TDT 可以作為肝細(xì)胞癌患者的動態(tài)預(yù)后標(biāo)志物。KOIZUMI 等[12]研究表明，較高風(fēng)險等級的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤較低風(fēng)險等級的TDT 更短，預(yù)后更差。文獻(xiàn)報道[13]，TDT 為400d 是區(qū)分惰性和惡性病變的最佳臨界值，TDT 可能是區(qū)分侵襲性和慢性癌癥的關(guān)鍵參數(shù)。本研究結(jié)果顯示，TDT ≥400d 組的OS 和RFS 均優(yōu)于TDT＜400d 組。以上結(jié)果提示，長TDT（≥400d）的患者比短TDT（＜400d）的患者具有更長的RFS 和OS，總體預(yù)后更好。表明TDT 值能作為評估NSCLC預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。

這項(xiàng)研究有幾個局限性。首先，排除在手術(shù)前未進(jìn)行2 次薄層CT 掃描的患者49 例。此外，排除因腫瘤或肺腔周圍的炎癥改變或阻塞性肺炎而無法評估的患者74 例。這些無法測量的患者往往患有晚期疾病，對其的排除可能會影響結(jié)果。因此，存在引入選擇偏差的可能性。其次，本研究的樣本量相對較少。最后，2 位胸外科醫(yī)生進(jìn)行放射學(xué)評估，雖然是在放射科醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行，但可能存在輕微的測量誤差。