趙方超,王增穎,林韜
(1.華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院 胸外科,河北 唐山 063001;2.華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,河北 唐山 063015)
腫瘤倍增時間(tumor doubling time,TDT)指腫瘤細(xì)胞體積增加一倍所需的時間,是反映腫瘤生長特征的重要指標(biāo)[1]。在世界范圍內(nèi),肺癌是最致命的惡性腫瘤之一。有國內(nèi)外文獻(xiàn)報道關(guān)注肺癌的TDT,認(rèn)為TDT 是肺癌患者一個獨(dú)立且重要的預(yù)后因素[2-3]。這些研究使用CT 掃描發(fā)現(xiàn),TDT 與肺癌預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián),較長的TDT 通常有較好的預(yù)后。此外,有研究結(jié)果證實(shí)[4],使用TDT 檢測肺癌具有高敏感性和特異性。因此,使用TDT 作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)已逐漸被臨床醫(yī)生接受。本研究旨在確定TDT 是否與接受手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者的預(yù)后有關(guān),并分析TDT 與NSCLC 患者預(yù)后的關(guān)系,探究其在患者預(yù)后評價中的作用。
選取2012年1月—2014年5月華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院行手術(shù)治療的NSCLC 患者569 例作為研究對象。其中排除行楔形切除術(shù)129 例,術(shù)前行化療和/或放療10 例,術(shù)前2 個月內(nèi)胸部薄層CT掃描<2 次49 例,腫瘤大小因腫瘤與周圍臟器界限不清,腫瘤周圍的炎癥改變或阻塞性肺炎而無法評估的患者74 例,病例資料及隨訪結(jié)果不完整37 例,非腫瘤原因引起死亡23 例,對剩余的247 例患者進(jìn)行回顧,并通過胸部薄層CT 掃描計算腫瘤的TDT。納入的患者中,148 例TDT<400 d(TDT<400 d 組),99 例(包括無限TDT 患者)TDT ≥400 d(TDT ≥400 d 組)。收集臨床病理學(xué)資料,包括年齡、性別、吸煙史、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、腫瘤部位、組織學(xué)類型、分化程度及腫瘤密度。
所有CT 掃描通過本院影像科薄層CT(1.25 mm厚切片)進(jìn)行。使用具體設(shè)置(WL:-700 HU 和WW:1 500 HU)的肺野窗口中的軟件程序的卡尺工具測量所有腫瘤。所有腫瘤直徑由2 位5年以上經(jīng)驗(yàn)的胸外科醫(yī)生測量,取平均測量值。如果數(shù)據(jù)差異超過2 cm,則再次檢查和測量圖像。測量最大腫瘤直徑和最大垂直腫瘤直徑(見圖1)。使用Schwartz 公式計算腫瘤的TDT[5]。
腫瘤體積(V)=π/6×ab2
腫瘤倍增時間(TDT)=(t×log2)/log(Vt/V0)
圖1 最大腫瘤直徑和最大垂直腫瘤直徑測量示意圖
其中,a=最大腫瘤直徑;b=最大垂直腫瘤直徑;t=2 次測量的間隔時間;Vt=最近掃描的腫瘤體積;V0=初始掃描的腫瘤體積。
根據(jù)先前的研究[4],TDT 截止值設(shè)定為400 d,其中TDT<400 d 為快速生長,TDT ≥400 d 為緩慢生長。如果TDT 計算值為無窮大,則意味著尺寸在2 個月內(nèi)無變化,該類患者被劃分到TDT ≥400 d 組。
所有患者在手術(shù)后5年內(nèi)每6 個月就診1 次,評估包括CEA 在內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物,并進(jìn)行胸部CT 檢查。腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)每年進(jìn)行1 次。截至2019年5月,所有患者完全隨訪??偵嫫冢╫verall survival,OS)定義為從手術(shù)到死亡或最近隨訪日期,無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)定義為從手術(shù)到復(fù)發(fā)或非肺癌相關(guān)死亡的時間。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計數(shù)資料以例(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);使用Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線,采用Log-rank χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
TDT<400 d 組患者的腫瘤直徑、分化程度和腫瘤密度與TDT ≥400d 組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),TDT<400d 組腫瘤直徑>3cm、低分化和實(shí)性密度腫瘤患者比例高于TDT ≥400d 組。TDT ≥400d 組患者的性別構(gòu)成比、吸煙史和組織學(xué)類型與TDT<400d 組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),TDT ≥400d 組無吸煙史和腺癌患者的比例高于TDT<400d 組。兩組的年齡、血清CEA、腫瘤部位比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
通過Kaplan-Meier 方法繪制的生存曲線發(fā)現(xiàn),TDT ≥400d 組的OS 優(yōu)于TDT<400d 組(χ2=9.515,P=0.000)。見圖2。
通過Kaplan-Meier 方法繪制的生存曲線發(fā)現(xiàn),TDT ≥400d 組的RFS 優(yōu)于TDT<400d 組(χ2=1.509,P=0.000)。見圖3。
表1 兩組患者的臨床病理特征比較
圖2 TDT 與OS 關(guān)系曲線
圖3 TDT 與RFS 關(guān)系曲線
肺TDT 的長短與其病理生長特點(diǎn)、組織學(xué)類型、分化程度等因素直接相關(guān)[6-7]。MIURA 等[8]發(fā)現(xiàn),肺腺癌較鱗癌、小細(xì)胞肺癌等組織類型的TDT 較長;分化好的肺癌的TDT 較分化差或未分化的肺癌的長;腫瘤呈實(shí)體性生長的TDT 較伏壁式生長的短。本研究結(jié)果顯示,TDT<400d 組中腫瘤直徑>3cm、低分化和實(shí)性密度腫瘤患者的比例高于TDT ≥400d組。TDT ≥400d 組無吸煙史和腺癌患者的比例高于TDT<400d 組。表明吸煙、腫瘤直徑>3cm、鱗癌、低分化及實(shí)性密度腫瘤患者TDT 更短。
研究表明,較短的TDT 與腫瘤惡性和預(yù)后不良有關(guān)[9]。例如,據(jù)JEONG 等[10]報道,胸腺上皮腫瘤較短的TDT 與侵襲性組織學(xué)表型呈負(fù)相關(guān)。KIM 等[11]報道,肝細(xì)胞腫瘤體積的TDT 與肝功能、生存率下降及復(fù)發(fā)率上升有關(guān),肝細(xì)胞腫瘤體積的TDT 可以作為肝細(xì)胞癌患者的動態(tài)預(yù)后標(biāo)志物。KOIZUMI 等[12]研究表明,較高風(fēng)險等級的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤較低風(fēng)險等級的TDT 更短,預(yù)后更差。文獻(xiàn)報道[13],TDT 為400d 是區(qū)分惰性和惡性病變的最佳臨界值,TDT 可能是區(qū)分侵襲性和慢性癌癥的關(guān)鍵參數(shù)。本研究結(jié)果顯示,TDT ≥400d 組的OS 和RFS 均優(yōu)于TDT<400d 組。以上結(jié)果提示,長TDT(≥400d)的患者比短TDT(<400d)的患者具有更長的RFS 和OS,總體預(yù)后更好。表明TDT 值能作為評估NSCLC預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。
這項(xiàng)研究有幾個局限性。首先,排除在手術(shù)前未進(jìn)行2 次薄層CT 掃描的患者49 例。此外,排除因腫瘤或肺腔周圍的炎癥改變或阻塞性肺炎而無法評估的患者74 例。這些無法測量的患者往往患有晚期疾病,對其的排除可能會影響結(jié)果。因此,存在引入選擇偏差的可能性。其次,本研究的樣本量相對較少。最后,2 位胸外科醫(yī)生進(jìn)行放射學(xué)評估,雖然是在放射科醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行,但可能存在輕微的測量誤差。