歸腎丸治療多囊卵巢綜合征的Meta分析※

●陳錦明 鄧 姣 陳啟亮 魏 佳 王維斌 俞 潔▲

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，臨床以卵巢多囊樣改變、稀發(fā)排卵或無排卵、胰島素抵抗、高雄激素血癥和不孕等為主要特征。目前，PCOS的患病率呈逐年上升的趨勢，研究顯示PCOS在我國的發(fā)病率為5.6%[1]，西醫(yī)學(xué)口服激素等療法常伴有不良影響[2]。中醫(yī)學(xué)理論中，腎為先天之本，主藏精、生殖，因此與生殖功能相關(guān)的疾病主要從腎辨治，諸多研究表明運(yùn)用補(bǔ)腎法治療PCOS可取得較好的療效[3-5]。歸腎丸源于《景岳全書》，全方以滋補(bǔ)腎精為主，兼補(bǔ)腎陽，具有補(bǔ)陰益陽、養(yǎng)血填精之功，且藥性平和。本文旨在系統(tǒng)檢索歸腎丸治療PCOS的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)，評價(jià)其治療PCOS 的療效及安全性，為中醫(yī)藥臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Cochrane Library，檢索采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)間自建庫至2020年2 月17 日。中文檢索詞為：歸腎丸、多囊卵巢綜合征、多囊；英文檢索詞為：Guishen pill、Guishenwan、PCOS、Polycystic Ovarian Syndrome。以PubMed 為例，檢索式如下：(“Guishen pill”O(jiān)R“Guishenwan”) AND(“PCOS”O(jiān)R“Polycystic Ovarian Syndrome”)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型為RCT；②有明確的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對象為已確診的PCOS患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為歸腎丸單用或聯(lián)合常規(guī)西藥，對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥；④至少報(bào)告以下結(jié)局指標(biāo)之一：臨床療效、排卵率、妊娠率、性激素水平、卵巢體積和不良反應(yīng)事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)報(bào)道；②動物實(shí)驗(yàn)；③數(shù)據(jù)在別的文獻(xiàn)中重復(fù)發(fā)表或存在錯(cuò)誤；④干預(yù)措施除口服歸腎丸、常規(guī)西藥外，還聯(lián)合采用其它療法。

1.4 資料提取及評價(jià)方法由兩位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，然后交叉核對，如不一致則討論解決或由第三位研究者進(jìn)入?yún)f(xié)助判斷并達(dá)成一致。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)無異質(zhì)性(P＞0.1，I2≤50%)，選用固定(Fixed)效應(yīng)模型，若有異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，則選用隨機(jī)(Random)效應(yīng)模型。二分類變量資料采用RR及其95%可信區(qū)間(CI)表示其效應(yīng)量；連續(xù)型變量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)值，均給出95%可信區(qū)間。Meta 分析的檢驗(yàn)結(jié)果用森林圖表示，對潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及基本特征分析初步檢索共獲得59篇文獻(xiàn)，最終納入7篇。詳細(xì)流程見圖1。納入的7篇文獻(xiàn)[6-12]均有對試驗(yàn)組與對照組的基線情況進(jìn)行比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。納入的7篇文獻(xiàn)均涉及歸腎丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療與常規(guī)西藥治療的對照研究，其中只有1 篇文獻(xiàn)[10]涉及單用歸腎丸治療與常規(guī)西藥治療的對照研究，故單用歸腎丸治療組不納入本次研究。共納入502 例患者，試驗(yàn)組252例，對照組250 例。納入研究的詳細(xì)情況見表1。納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.2 療效及安全性分析

2.2.1 試驗(yàn)組與對照組總有效率的比較 6 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施對總有效率的影響，共納入446例，其中試驗(yàn)組224例，對照組222例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.98，I2=0%)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[RR=1.26，95%CI(1.15，1.37)，P＜0.00001]，菱形圖位于右側(cè)，提示兩組患者治療總有效率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗(yàn)組在臨床療效上優(yōu)于對照組。見圖3。

2.2.2 試驗(yàn)組與對照組妊娠率的比較 6 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施對治療后妊娠率的影響，共納入421 例，其中試驗(yàn)組211 例，對照組210 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.93，I2=0%)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[RR=1.56，95%CI(1.27，1.91)，P＜0.0001]，菱形圖位于右側(cè)，提示兩組患者治療后妊娠率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗(yàn)組在改善妊娠率上優(yōu)于對照組。見圖4。

2.2.3 試驗(yàn)組與對照組排卵率的比較 3 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施對治療后排卵率的影響，共納入203 例，其中試驗(yàn)組102 例，對照組101 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.97，I2=0%)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[RR=1.21，95%CI(1.07，1.37)，P=0.002]，菱形圖位于右側(cè)，提示兩組患者治療后排卵率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗(yàn)組在改善排卵率上優(yōu)于對照組。見圖5。

圖3 試驗(yàn)組與對照組總有效率比較的Meta分析

圖4 試驗(yàn)組與對照組妊娠率比較的Meta分析

圖5 試驗(yàn)組與對照組排卵率比較的Meta分析

2.2.4 試驗(yàn)組與對照組卵巢體積的比較 3 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施對治療后卵巢體積的影響，共納入203例，其中試驗(yàn)組102例，對照組101例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=1.00，I2=0%)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[MD=2.17，95%CI(1.37，2.97)，P＜0.00001]，菱形圖位于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示試驗(yàn)組治療后卵巢體積小于對照組，表明歸腎丸聯(lián)合常規(guī)西藥在減小卵巢體積作用上優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖6。

圖6 試驗(yàn)組與對照組卵巢體積比較的Meta分析

2.2.5 試驗(yàn)組與對照組血清睪酮（T）水平的比較 2項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施治療后血清T 水平的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.05，I2=73%)，具有異質(zhì)性，對2 項(xiàng)研究的異質(zhì)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)王艷芳[6]采用化學(xué)發(fā)光免疫法進(jìn)行血清學(xué)檢測，而徐菲[11]的研究未說明具體實(shí)驗(yàn)檢測方法，可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要來源。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：[MD=0.95，95%CI(0.15，1.75)，P=0.02]，菱形圖位于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示試驗(yàn)組治療后血清T水平低于對照組。見圖7。

圖7 試驗(yàn)組與對照組血清T水平比較的Meta分析

2.2.6 試驗(yàn)組與對照組血清黃體生成素（LH）水平的比較 2 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施治療后血清LH 水平的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.05，I2=74%)，具有異質(zhì)性，異質(zhì)性來源同血清T，可能為實(shí)驗(yàn)檢測方法不同所致。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[MD=7.55，95%CI(2.05，13.04)，P=0.007]，菱形圖位于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示試驗(yàn)組治療后血清LH水平低于對照組。見圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對照組血清LH水平比較的Meta分析

2.2.7 試驗(yàn)組與對照組血清卵泡刺激素（FSH）水平的比較 2 項(xiàng)研究比較了兩種干預(yù)措施治療后血清FSH 水平的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.97，I2=0%)，認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：[MD=0.13，95%CI(-0.39，0.66)，P=0.62]，菱形與無效豎線有交叉，P＞0.05，說明FSH 與結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。見圖9。

圖9 試驗(yàn)組與對照組血清FSH水平比較的Meta分析

2.2.8 不良反應(yīng) 納入的7篇文獻(xiàn)中，有4篇提及不良反應(yīng)：孫松奇[8]報(bào)告了治療期間試驗(yàn)組與對照組均未見不良反應(yīng)；朱秀芳[9]報(bào)告了對照組有4例（12.5%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，均可耐受，而試驗(yàn)組無不良反應(yīng)；徐菲[11]報(bào)告了對照組出現(xiàn)3例（7.5%）伴有輕微卵巢刺激綜合征，而試驗(yàn)組無不良反應(yīng)；張迎春[12]報(bào)告了對照組有3例（8.6%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，而試驗(yàn)組無不良反應(yīng)。

3 討論

多囊卵巢綜合征是以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖為臨床表現(xiàn)，伴有稀發(fā)排卵或無排卵、雙側(cè)卵巢增大并多囊樣改變、雄激素高和胰島素抵抗為主要特征的常見內(nèi)分泌和婦科疾病[13]。當(dāng)前普遍認(rèn)為其與遺傳因素、營養(yǎng)失衡、環(huán)境內(nèi)分泌干擾、氧化應(yīng)激等因素關(guān)系密切[14]。PCOS的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，使得疾病的診斷與治療存在爭議。傳統(tǒng)西醫(yī)以藥物治療為主，手術(shù)治療為輔，但藥物治療效果不甚理想，手術(shù)治療存在術(shù)后粘連、復(fù)發(fā)等問題。中醫(yī)藥的應(yīng)用大大緩解了患者的病痛，使得中醫(yī)學(xué)在PCOS 治療中的優(yōu)勢日益凸顯?！陡登嘀髋啤酚性疲骸敖?jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中?！薄妒?jì)總錄》亦云：“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也?！闭^腎主生殖，“經(jīng)水出諸腎”，凡月經(jīng)失調(diào)、不孕等生殖功能異常均與腎相關(guān)。病因?qū)W研究認(rèn)為，疾病的發(fā)生主要與腎虛密切相關(guān)，以腎陰虧虛、癸水不足為發(fā)病基礎(chǔ)，伴隨臟腑失調(diào)，久病則出現(xiàn)陰虛及陽、痰濕壅塞等表現(xiàn)[15]。因此，補(bǔ)精益腎、陰陽并補(bǔ)是PCOS治療的根本之法。

現(xiàn)代醫(yī)家辨治PCOS常以歸腎丸為基礎(chǔ)進(jìn)行加減并取得較好療效[16-17]。歸腎丸中以熟地與菟絲子共為君藥，可滋陰養(yǎng)血，益精填髓；杜仲、山萸肉、茯苓、山藥、枸杞子共為臣藥，可溫腎助陽，健脾利濕；當(dāng)歸為佐藥，可補(bǔ)氣活血。諸藥共用，能達(dá)到補(bǔ)陰益陽、養(yǎng)血填精的功效。此外，藥物的機(jī)制研究同樣證實(shí)了歸腎丸對PCOS 具有治療作用。研究表明，熟地黃多糖對卵巢顆粒細(xì)胞具有顯著的增殖作用[18]；菟絲子總黃酮可以改善PCOS 模型大鼠卵巢組織皮質(zhì)增厚膠原化、閉鎖卵泡增多、黃體減少等病理改變[19]；杜仲能與雌激素受體結(jié)合產(chǎn)生雌激素樣作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平[20]；山茱萸總萜具有促進(jìn)葡萄糖在機(jī)體內(nèi)的利用，并抑制葡萄糖在體內(nèi)的吸收等作用[21]。因此，歸腎丸在PCOS 的治療中可以起到調(diào)節(jié)性激素水平、改善糖代謝和促進(jìn)卵泡生長發(fā)育的作用，進(jìn)而提高患者的排卵率和妊娠率，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，歸腎丸聯(lián)合常規(guī)西藥在PCOS的治療中具有更高的治療效果及安全性。數(shù)據(jù)分析顯示，與單用常規(guī)西藥治療相比，歸腎丸聯(lián)合常規(guī)西藥可提高治療的總有效率、妊娠率、排卵率，減小卵巢體積，降低患者血清T、LH激素水平。此外，納入的文獻(xiàn)中試驗(yàn)組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，而對照組有10例出現(xiàn)不良反應(yīng)。以上說明歸腎丸對PCOS患者具有良好的治療效果，且安全性較高。由此可認(rèn)為，歸腎丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果優(yōu)于單純西藥治療。

本研究也存在一定的局限性。首先，納入研究的試驗(yàn)中，僅有1 項(xiàng)涉及歸腎丸單用治療組，未能進(jìn)行歸腎丸單用治療與常規(guī)西藥治療的療效比較。其次，納入研究的試驗(yàn)均未描述隨機(jī)化隱藏、盲法、脫落情況，結(jié)果可能存在偏倚。再次，本研究僅納入7 篇文獻(xiàn)，未能繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚評估。因此，本項(xiàng)Meta 研究也從一定程度表明國內(nèi)高質(zhì)量的歸腎丸治療PCOS 的臨床試驗(yàn)少，在試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)與方法的運(yùn)用等方面存在較大的不足。