中藥熏蒸聯(lián)合窄譜中波紫外線治療尋常型銀屑病的Meta分析※

●鄒佳華 龔麗萍 黃 港 胡初向

銀屑?。╬soriasis）是一種以鱗屑性紅色斑塊、皮疹可累及全身各處為特點的反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病[1]。臨床四種類型中以尋常型銀屑病發(fā)病最廣，發(fā)病率高達(dá)85.1%[2]。近年來，隨著生活、工作節(jié)奏加快以及不健康的飲食方式和環(huán)境污染增多，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。研究表明我國尚有0.47%的人群受到該病的困擾[3]。目前西醫(yī)尚無副作用少且成本低的藥物和根治方案。而祖國醫(yī)學(xué)的外治法種類豐富多樣，中藥熏蒸療法作為中醫(yī)傳統(tǒng)特色外治法中的主要組成部分，在治療本病上有其獨特優(yōu)勢，治療效果較佳、不良反應(yīng)少且成本低廉[4]。目前，在外照窄譜中波紫外線的基礎(chǔ)上輔助中藥熏蒸治療尋常型銀屑病的臨床研究逐年增多且療效較佳，但尚缺乏系統(tǒng)性的評價。為了更加全面地分析其療效與安全性，筆者對中藥熏蒸法聯(lián)合窄譜中波紫外線治療尋常型銀屑病的臨床隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，以求為臨床治療提供有力的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索全面檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫：CNKI database、Cochrane Library、PubMed、Embase、WanFang database、VIP、CBM。輸入中文主題詞或關(guān)鍵詞為“銀屑病”或含“尋常型銀屑病”并且“中藥熏蒸”或含“中藥汽療”；英文主題詞為Herbal Fumigation、Psoriasis。檢索時間范圍為自建庫至2020 年1 月。必要時通過手工檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），不限于中英文。

1.2.2 研究對象 臨床確診為尋常型銀屑病的患者（符合判定標(biāo)準(zhǔn)[5]），患者的基本信息與特征不限。

1.2.3 干預(yù)方式 治療組僅為中藥熏蒸聯(lián)合窄譜中波紫外線治療；對照組僅為外照窄譜中波紫外線治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率、痊愈率、不良反應(yīng)情況、PSAI評分。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）醫(yī)學(xué)綜述、名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、經(jīng)典病案報道、動物實驗研究等；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）研究對象為紅皮病型、關(guān)節(jié)型、膿皰型等類型的銀屑病患者；（4）報告不完整的會議論文。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選的步驟為：①首先利用軟件查重；②剩余文獻(xiàn)通過閱讀文題及摘要排除；③下載并通讀全文復(fù)篩；④最終選擇納入文獻(xiàn)。全過程均由兩名研究者嚴(yán)格按照上述檢索方法背對背獨立完成，并對最終納入的文獻(xiàn)提取其相關(guān)基本信息，遇到問題分歧則邀請第三人決定。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價利用國外軟件Cochrane Handbook5.2.0 評價手冊中“質(zhì)量評價”工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價。“Low risk”“High risk”“Unclear risk”分別代表低風(fēng)險、高分險、不確定偏倚風(fēng)險。

1.6 文獻(xiàn)統(tǒng)計分析利用國外軟件Cochrane Handbook5.2.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先，判斷資料是屬于二分類變量還是屬于連續(xù)性變量，若屬二分類變量則效應(yīng)指標(biāo)選擇OR與其相應(yīng)的95%CI，若屬連續(xù)性變量則選用WMD及其95%CI。對各個研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1且I2＜50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型，必要時可進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以尋找異質(zhì)性產(chǎn)生來源。若兩數(shù)值相互矛盾時，判定標(biāo)準(zhǔn)則以I2值為主。制作漏斗圖以分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中檢索到相關(guān)文獻(xiàn)415篇（CNKI 105篇，WanFang 144篇，VIP 83篇，CBM 81篇，國外數(shù)據(jù)庫2篇），利用軟件查重排除217篇、閱讀文題及摘要排除150 篇（非RCT 研究的文獻(xiàn)26 篇，治療組非中藥熏蒸聯(lián)合紫外線治療的文獻(xiàn)90篇，研究對象為其它類型銀屑病患者的文獻(xiàn)20篇，其它文獻(xiàn)14 篇）、下載通讀全文排除34 篇（治療組非中藥熏蒸聯(lián)合紫外線治療的文獻(xiàn)17 篇，對照組含中藥熏蒸的文獻(xiàn)6篇，無對照組的文獻(xiàn)3篇，資料無法提取的文獻(xiàn)7篇，其它文獻(xiàn)1篇），兩者商討最終納入14篇RCTs[6-19]，共計1334例患者。

2.2 納入研究的基本特征最終納入的14 篇臨床隨機對照試驗，治療組和對照組的病例數(shù)分別為668例和666例，共1334例患者?；颊吣挲g段在10～72歲間，但有一篇文獻(xiàn)[7]未提及。一篇文獻(xiàn)[10]未提及干預(yù)時間。具體基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究的基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價對納入的14 篇文獻(xiàn)具體質(zhì)量評價情況如下：①隨機分配:僅有1 項研究[14]運用了數(shù)字隨機；9 項研究[6-8，10-12，14-16]只提及隨機而未具體說明；②分配隱藏、盲法：僅1 項研究[12]運用了雙盲法；③結(jié)局資料：除2 個研究[10-11]外，其余12 篇文獻(xiàn)的結(jié)局資料均較為完整；④選擇性報告；所有研究均不清楚。詳見圖1和圖2。

圖1 風(fēng)險偏倚情況

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率分析 納入研究的14 篇文獻(xiàn)[6-19]均有報道臨床總有效率的具體情況，治療組668 例，對照組666 例。檢驗結(jié)果為（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明治療組在有效率方面高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.17，95%CI(3.05，5.70)，P＜0.00001]。詳見圖3。

2.4.2 痊愈率分析 納入研究的14 篇文獻(xiàn)[6-19]均對臨床痊愈率進(jìn)行了比較。對14篇文獻(xiàn)研究結(jié)果間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（P=0.03＜0.1，I2=46%），其判定標(biāo)準(zhǔn)以I2值為主，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果表明治療組的痊愈率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.26，95%CI(2.29，4.63)，P＜0.00001]。詳見圖4。

2.4.3 PASI評分分析 納入研究的14篇文獻(xiàn)僅有4項研究[10，12，14-15]報道了PASI 評分情況。檢驗結(jié)果為（P＜0.0001，I2=88%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果為[MD=-2.25，95%CI(-3.69，-0.82)，P=0.002]，因此可知治療組在改善PASI評分值方面優(yōu)于對照組。此外推斷其異質(zhì)性較大的原因可能與納入的文獻(xiàn)較少、樣本例數(shù)少有關(guān)。詳見圖5。

2.4.4 不良反應(yīng)分析 除2項研究[10-11]外，其余的12項研究在治療過程中均報道出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，均為輕微的不良反應(yīng)。兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多為皮膚灼熱瘙癢、皮膚紅斑等，其發(fā)生的原因可能與紫外線照射的強度有關(guān)。Meta 分析結(jié)果表明治療組在降低皮膚瘙癢灼熱及紅斑等不良反應(yīng)上優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.10，P=0.04＜0.05）。詳見圖6。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 根據(jù)兩組臨床有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示納入的研究大部分集中在漏斗圖的中部偏上，僅有3 個研究分布在漏斗圖的中部偏下，左右分布較為不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖3 兩組總有效率比較的Meta分析

圖4 兩組痊愈率比較的Meta分析

圖5 兩組PASI評分比較的Meta分析

3 討論

尋常型銀屑病是一種病情易反復(fù)、不易治愈且病程長的慢性免疫介導(dǎo)性的系統(tǒng)性疾病，以紅斑增厚、免疫反應(yīng)和血管增生或損傷為特點，其發(fā)病原因多與遺傳、感染、免疫、代謝障礙、環(huán)境因素及生活嗜好等因素密切相關(guān)，可能合并系統(tǒng)性疾病[20-21]。銀屑病的發(fā)病機制主要以T 淋巴細(xì)胞活化為重要環(huán)節(jié)，T 淋巴細(xì)胞分化的多類細(xì)胞因子致使表皮細(xì)胞的過度增殖[22]。目前西醫(yī)短期治療效果較佳，遠(yuǎn)期療效存在高復(fù)發(fā)率等問題。

銀屑病歸屬于中醫(yī)學(xué)“牛皮癬”“白疕”范疇，其病因病機復(fù)雜，多與“血”有不可分割的關(guān)系，其病理過程為血熱、血燥、血瘀，相互演變轉(zhuǎn)化[23]。歷代醫(yī)家多認(rèn)為該病由陰血虧虛，血熱內(nèi)蘊，日久化燥化風(fēng)，瘀血阻滯所致。此外，少數(shù)醫(yī)家提出“毒”邪參與了銀屑病的發(fā)病與發(fā)展過程。

圖6 兩組的不良反應(yīng)的森林圖

圖7 兩組臨床有效率的倒漏斗圖分析

中藥熏蒸為祖國醫(yī)學(xué)的外治療法，別名為“中藥汽療”，主要是借助熱量、機械的作用，將煎煮后的中藥蒸汽滲透皮膚、毛孔、腧穴等部位，從而使藥力進(jìn)入血脈與經(jīng)脈以達(dá)疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血之功，還可增強皮膚對藥物的吸收，熱療與藥物結(jié)合共同達(dá)到活血止癢、溫通經(jīng)絡(luò)除痛等作用，從而對機體發(fā)揮治療效能，在尋常型銀屑的治療上能取得較佳的臨床效果[24-25]。研究[26]表明，窄譜中波紫外線照射能夠抑制外周血炎癥因子的分泌，此外，能正向調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，在誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、凋亡等過程中達(dá)到機體正態(tài)平衡，從而改善皮損癥狀并對銀屑病有一定的治療作用。中藥熏蒸過程中的機械作用使得紅斑鱗屑得以迅速脫落，更有益于紫外線的穿透與吸收，兩者協(xié)同作用能有效提高臨床療效，增強患者的依從性與滿意度[18]。

本研究表明，治療組在總有效率、痊愈率、改善PASI 評分、降低不良反應(yīng)等方面均優(yōu)于對照組，說明中藥熏蒸聯(lián)合窄譜中波紫外線治療尋常型銀屑病較單獨使用紫外線治療的效果更好、安全性更高。但是，本研究尚有以下4 個方面的不足：①文獻(xiàn)質(zhì)量不高，明確描述數(shù)字隨機分配、雙盲法以及進(jìn)行隨訪的文獻(xiàn)各只有1 篇；②均為中文文獻(xiàn)，未涉及國外英文文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)及會議文獻(xiàn)；③樣本量偏少；④有12篇文獻(xiàn)在治療中出現(xiàn)皮膚紅斑、灼熱、瘙癢、干燥等不良反應(yīng)，這可能與紫外線照射劑量有關(guān)。因此，本結(jié)論需要后期的高質(zhì)量文獻(xiàn)、大樣本及多中心的RCT來進(jìn)一步論證，并且在今后的研究中應(yīng)嚴(yán)格控制每次的紫外線照射劑量以進(jìn)一步提高其安全性。