吖內(nèi)酯的動態(tài)動力學拆分反應研究進展

黃仁福，劉慶文，林靜容，程探宇

（上海師范大學化學與材料科學學院，上海200234）

1 動態(tài)動力學拆分（DKR）

在不對稱合成領域，DKR是一種將外消旋化合物轉(zhuǎn)化為對映異構(gòu)體的理想方法之一，這一過程包括手性底物的外消旋化和外消旋底物的動力學拆分［1-2］.在大多數(shù)情況下，外消旋化都是sp3雜化碳通過非手性的sp2雜化碳中間體發(fā)生的，同時，此過程中必須滿足兩個條件：1）外消旋化的過程不能使DKR產(chǎn)物消旋化；2）該外消旋化的反應體系必須與拆分過程相兼容.另外，為了實現(xiàn)高效、高選擇性的DKR，還必須要滿足以下條件：1）對映體的相互轉(zhuǎn)化必須是快速的，如圖1所示，R構(gòu)型的化合物A（（R）-A）和S構(gòu)型的化合物A（（S）-A）高消旋化速率（krac）的平衡；2）底物中的一種對映異構(gòu)體在生成高對映選擇性產(chǎn)物的過程中與手性催化劑的反應速率必須明顯高于另一種對映異構(gòu)體，如：kR?kS，其中，kR表示R構(gòu)型化合物的反應速率，kS表示S構(gòu)型化合物的反應速率.底物A的一個對映異構(gòu)體在與手性催化劑反應的同時，（R）-A和（S）-A之間的平衡移動遵循勒夏特里原理，通過手性催化劑，最終所有的外消旋底物都轉(zhuǎn)化為單一的對映異構(gòu)體.因此，DKR的最大理論產(chǎn)率能夠達到100%.

圖1 DKR過程圖示（（R）-B：R構(gòu)型的化合物B；（S）-B：S構(gòu)型的化合物B）

2 吖內(nèi)酯

近年來，小分子庫的多樣性導向合成在新藥研發(fā)領域變得越來越重要［3］.吖內(nèi)酯（噁唑-5-酮）這類小分子化合物結(jié)構(gòu)中包含許多活性位點，允許多種可能的修飾，這使得它成為許多化合物合成中的重要中間體.多取代的雜環(huán)骨架能夠相對容易地由吖內(nèi)酯合成，并且具有立體選擇性.通過吖內(nèi)酯中間體，也可以輕易地分離出天然和非天然氨基酸的對映異構(gòu)體.

2.1 吖內(nèi)酯的發(fā)展歷程

1883年，PL?CHL［4］在乙酸酐存在下，利用苯甲醛和馬尿酸進行縮合首次合成了吖內(nèi)酯.然而，ERLENMEYER［5］在1900年首次確立了吖內(nèi)酯的正確結(jié)構(gòu)，并將其命名為吖內(nèi)酯.吖內(nèi)酯的化學性質(zhì)一直以來都未被研究，直到20世紀40年代，那時人們將青霉素的結(jié)構(gòu)誤認為是吖內(nèi)酯結(jié)構(gòu).由于人們對青霉素有極大的研究興趣，所以很多研究小組都投入了大量的精力研究吖內(nèi)酯的反應性.盡管最終發(fā)現(xiàn)青霉素的結(jié)構(gòu)實際上是一個β-內(nèi)酰胺環(huán)體系，而不是吖內(nèi)酯環(huán)，但這些研究成果為后來研究吖內(nèi)酯骨架開辟了道路.

2.2 吖內(nèi)酯的一般反應性

自從ERLENMEYER［5］的吖內(nèi)酯合成法被發(fā)現(xiàn)以來，陸續(xù)有文獻報道了多種吖內(nèi)酯的合成方法.目前常用的方法是在較溫和的條件下，通過N-?；被嵫苌锱c縮合劑反應合成吖內(nèi)酯，縮合劑一般使用活性的酸酐或碳二酰亞胺.

吖內(nèi)酯環(huán)體系中存在著大量的活性位點，允許其發(fā)生各種轉(zhuǎn)化，如圖2所示.由于吖內(nèi)酯骨架中4位碳（C-4）的質(zhì)子酸性較強（p Ka≈9），導致其非常容易互變異構(gòu)，使其能夠與一系列的親電試劑反應.或者利用路易斯酸與吖內(nèi)酯作用，通過環(huán)加成反應合成新的雜環(huán)化合物.此外，吖內(nèi)酯環(huán)還可以通過親核試劑進攻環(huán)體系中的羰基碳而打開，形成各種類型的保護氨基酸結(jié)構(gòu).本文作者將近年來對吖內(nèi)酯的DKR研究進展進行綜述.

圖2 吖內(nèi)酯結(jié)構(gòu)

3 吖內(nèi)酯的DKR

吖內(nèi)酯結(jié)構(gòu)存在多反應位點，即可發(fā)生親電反應，也可發(fā)生親核反應.吖內(nèi)酯的DKR，主要發(fā)生在其親電位點上.通過DKR，利用吖內(nèi)酯能夠制備多種含官能團光學純的氨基酸衍生物.

1998年，LIANG等［6］首次報道了利用非酶催化劑對吖內(nèi)酯進行DKR.運用一種5%（摩爾分數(shù)）的平面手性4-二甲氨基吡啶（DMAP）衍生物對吖內(nèi)酯進行醇解，導致吖內(nèi)酯開環(huán)，得到高產(chǎn)率產(chǎn)物1，如圖3所示.盡管這種方法具有開創(chuàng)性，但只有甲醇、乙醇和異丙醇能夠完全反應，達到中等水平的對映體過量值（ee為44%～78%）.

圖3 通過DMAP衍生物催化的吖內(nèi)酯DKR（Me：甲基；R，R1：表示不同取代基）

2005年，BERKESSEL等［7］報道了一種運用吖內(nèi)酯的DKR醇解反應合成天然或非天然氨基酸的方法，如圖4所示.在5%（摩爾分數(shù)）的手性尿素雙功能催化劑存在下，烯丙醇與吖內(nèi)酯反應，得到具有高對映選擇性的產(chǎn)物2.核磁共振（NMR）實驗表明，催化劑的活化機理是尿素基團與吖內(nèi)酯羰基之間通過氫鍵作用，并且催化劑另一端的氨基基團與作為親核試劑的醇的相互作用，這對反應的立體選擇性起到了非常重要的作用.

圖4 有機催化劑催化吖內(nèi)酯DKR

2012年，RODRIGUEZ-DOCAMPO［8］報道了一種吖內(nèi)酯的硫解不對稱DKR反應.反應中使用的是一種10%（摩爾分數(shù)）的金雞納堿類催化劑，如圖5所示，在最優(yōu)反應條件下，不同取代基的吖內(nèi)酯都能夠得到高收率的開環(huán)產(chǎn)物，但反應的選擇性一般（ee為23%～73%）.

圖5 硫解吖內(nèi)酯的不對稱DKR

2013年，PALACIO等［9］再次發(fā)現(xiàn)了一種金雞納堿類有機催化劑能夠?qū)箖?nèi)酯進行硫解反應.這一工作有效彌補了之前的對映選擇性低下的問題，手性開環(huán)硫解產(chǎn)物能達到92%的ee值，如圖6所示.但這一反應的收率一般（24%～60%）.通過核磁共振氫譜（1H-NMR）實驗發(fā)現(xiàn)，催化劑和吖內(nèi)酯在反應過程中會形成一個不反應的離子對中間體，進而導致低收率.

圖6 硫解吖內(nèi)酯的不對稱DKR

2014年，CHAPLIN等［10］提出了一種利用吖內(nèi)酯的DKR制備高對映選擇性羧酸衍生物5的方法，如圖7所示.這一方法對于丙型肝炎蛋白酶抑制劑的制備過程非常重要.在優(yōu)化了生物催化反應的條件下，分別在脂肪酶PS或酶Novozym-435存在下，該反應能夠?qū)⑾鄳倪箖?nèi)酯轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體6或反式異構(gòu)體7.

圖7 DKR吖內(nèi)酯制備高對映選擇性羧酸衍生物（Et OH：乙醇；MTBE：甲基叔丁基醚）

2014年，METRANO等［11］報道了一種在甲醇存在下，利用多肽作為催化劑的吖內(nèi)酯DKR反應，如圖8所示.多種不同取代的吖內(nèi)酯環(huán)都能夠用來制備高對映體比率（e.r.為93∶7）的手性α-氨基酸8.產(chǎn)物的對映選擇性可能是由于在催化劑存在下，甲醇優(yōu)先與S構(gòu)型的吖內(nèi)酯反應，并在綜合反應過程中電荷穩(wěn)定，導致得到單一異構(gòu)體產(chǎn)物.

圖8 多肽催化吖內(nèi)酯DKR（PhMe：甲苯；MeOH：甲醇；Bz：苯甲酰基；Bn：芐基）

在吖內(nèi)酯的DKR反應中，大多數(shù)的報道都僅限于一種特定的醇.2010年，YANG等［12］報道了一種利用苯并四咪唑作為催化劑的吖內(nèi)酯DKR反應，如圖9所示，使用10%（摩爾分數(shù)）的催化劑就能促進反應發(fā)生，得到高收率的α-氨基酸二（1-萘基）甲酯9，尤其是吖內(nèi)酯的C-4位是芳香基取代時，反應的收率更高.

圖9 苯并四咪唑催化吖內(nèi)酯DKR（Np：萘環(huán)；CDCl3：氘代氯仿）

催化循環(huán)的機理研究表明，吖內(nèi)酯的開環(huán)首先是催化劑進攻吖內(nèi)酯中的羰基碳，在苯甲酰胺與羰基之間通過氫鍵形成過渡態(tài).此外，由于催化劑的2位碳（C-2）苯基基團的空間排斥作用，可能導致只允許醇從一個方向進攻，導致得到單一異構(gòu)體產(chǎn)物.對所有基團的進一步研究表明，苯甲酰胺的羰基與親核試劑結(jié)合的陰離子之間可能存在靜電作用，這種相互作用有利于對映體的快速反應［13］.

2011年，LU等［14］又報道了一種利用二取代的二酚磷酸衍生物作為催化劑的吖內(nèi)酯DKR反應.他們使用不同的醇對吖內(nèi)酯進行開環(huán)反應得到10，但只有1-萘甲醇表現(xiàn)出良好的對映選擇性結(jié)果（ee為92%）.并且，4-芳基吖內(nèi)酯作為親電試劑時具有較高的產(chǎn)率與ee值，如圖10所示，而4-烷基取代的吖內(nèi)酯衍生物作為親電試劑時，反應的ee值就會大大下降（29%～59%）.

圖10 二取代二酚磷酸衍生物DKR吖內(nèi)酯開環(huán)

2013年，DONG等［15］報道了利用一種手性雙胍鹽類有機催化劑構(gòu)筑三重立體中心的反應.吖內(nèi)酯的催化不對稱氧化胺化與噁唑烷的動力學拆分，一起參與了噁唑烷-4-酮的不對稱合成，如圖11所示，得到多種具有潛在生物活性的手性噁唑烷-4-酮衍生物11，其對映體過量值高達92%.值得關注的是，反應的副產(chǎn)物噁唑烷12已成功地應用于吲哚和苯乙烯的不對稱氧胺化反應中.

圖11 噁唑烷-4-酮的不對稱合成（Ts：對甲苯磺?；?；THF：四氫呋喃；X：陰離子）

2015年，YU等［16］再次報道了利用這種手性雙胍鹽類有機催化劑參與肟和吖內(nèi)酯的DKR反應，如圖12所示.合成出了高收率與高ee值的N-?；被犭旷パ苌?3.將這種活性肟酯進一步轉(zhuǎn)化為相應的二肽衍生物，產(chǎn)物的立體選擇性完全保留.

圖12 雙胍鹽類催化肟與吖內(nèi)酯的DKR（R1，R2：表示不同取代基）

2015年，TALLON等［17］提出了一種基于芳基修飾的吖內(nèi)酯不對稱DKR反應.此反應在10%（摩爾分數(shù)）的具有C2對稱軸的方胺催化劑催化下，吖內(nèi)酯與苯甲醇反應，得到高立體選擇性的產(chǎn)物14，如圖13所示.該產(chǎn)物可以進一步脫羧酸保護，或者氨基保護得到相應的手性氨基酸衍生物.

圖13 四氯異丙羰基取代的吖內(nèi)酯的DKR（BnOH：苯甲醇；DABCO：三乙烯二胺）

2016年，ZHANG等［18］首次報道了利用有機磷酸催化劑胺解吖內(nèi)酯的DKR反應，如圖14所示.此反應補充了之前吖內(nèi)酯的醇解與硫解.使用在空間上體積相對較大的2位取代苯胺作為親核試劑，讓其與手性催化劑形成相互作用的氫鍵，進而產(chǎn)生空間位阻，得到高立體選擇性的雙酰胺類化合物.

圖14 有機磷酸動態(tài)動力學胺解吖內(nèi)酯（i-Pr：異丙基；3?MS：3埃分子篩）

2018年，MANDAI等［19］報道了利用一種新型手性DMAP催化劑對吖內(nèi)酯進行DKR的反應，如圖15所示.此反應能夠得到多種氨基酸衍生物，并且只需3%（摩爾分數(shù)）的催化劑量.控制實驗表明，酰胺基團在聯(lián)萘基的3，3’位時，對于加快反應速率和提高反應的立體選擇性至關重要.

圖15 新型手性DMAP動態(tài)動力學拆分吖內(nèi)酯（i-PrOH：異丙醇；i-Pr：異丙基；PhCOOH：苯甲酸；R：取代基）

2020年，XIE等［20］報道了使用一種新型的DMAP氮氧化物作為?；D(zhuǎn)移催化劑，DKR吖內(nèi)酯，如圖16所示.反應以簡單的甲醇為親核試劑，得到了多種保護的氨基酸衍生物，收率達到88%～98%，ee值為87%～96%.其他醇類也是合適的親核試劑，在催化劑負載量為1%（摩爾分數(shù)）時，以克級進行的吖內(nèi)酯DKR結(jié)果良好.

圖16 DMAP氮氧化物DKR吖內(nèi)酯

4 總結(jié)與展望

本文作者綜述了吖內(nèi)酯這類含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯在不同親核試劑存在下的DKR反應.通過對吖內(nèi)酯的DKR得到單一手性的氨基酸類化合物，已是目前常用的方法，但這一方法普適性仍然受催化劑或親核試劑的影響，因此，探索吖內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的更高效、更便捷的反應方法，仍然是值得學者們研究的課題.