全程吸入不同濃度七氟烷在先天性心臟病患兒矯治術中的心肌保護及抗炎作用

方楚龍，李亞雄，王小燕，汪 毅，王 釗，萬子琳，林 黎，周財勤，劉 碧

（昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院心臟大血管外科麻醉，云南昆明 650051）

七氟烷是一種新型吸入麻醉劑，呼吸道的刺激溫和、誘導麻醉快、蘇醒早等優(yōu)點，特別適用于小兒麻醉[1]。研究表明七氟烷預處理或后處理均可產(chǎn)生心肌保護作用[2-3]，但這些數(shù)據(jù)大多來自成人，小兒吸入七氟烷，尤其是先天性心臟病患兒全程吸入對心肌的保護及抗炎作用的報道較少。體外循環(huán)心臟手術中缺血再灌注過程會導致心肌損傷及全身性炎癥反應（SIRS），心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）是心肌損傷的標志物[4]，敏感性和特異度都較高，白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和細胞間黏附因子-1（ICAM-1）是現(xiàn)公認的能較好反映SIRS 的重要指標[5]，本實驗擬在小兒先天性心臟病矯治術中，通過比較全程吸入不同濃度七氟烷對cTnI、CK-MB 和IL-6、IL-8、ICAM-1 的影響，為七氟烷在小兒先天性心臟病矯治術中的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究經(jīng)過昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的查核批準，所有的患兒監(jiān)護人都已簽知情同意書。計劃選擇2016 年10 月至2017 年7 月期間，擇期體外循環(huán)下先天性心臟病矯治術患兒60 例，排除患有法樂氏四聯(lián)癥、心內(nèi)膜墊缺損、三尖瓣畸形、右室雙出口及大動脈轉位等復雜性心臟病的患兒，實際入組42 例。年齡6 個月至4歲，體重5～16 kg，NYHA I 或II 級，ASA II 或III級。根據(jù)七氟烷吸入濃度均分為1%組（S1 組）、2%組（S2 組）和3%組（S3 組），每組分別有14例。所有手術操作均由同組外科、麻醉和體外循環(huán)醫(yī)生共同完成。

1.2 方法

患兒由病房帶外周靜脈留置針入室，麻醉之前約30 min 肌肉內(nèi)注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室由面罩吸氧，常規(guī)測BP、ECG、HR 和SpO2。麻醉誘導:靜脈注射咪達唑侖0.1 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg 后氣管插管并接麻醉機機械通氣，設定為PCV 模式:PINSP 12～20 cmH2O、RR 20～30/min，維持PETCO235～45 mmHg。動脈穿刺術置管后持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)血壓，經(jīng)中心靜脈穿刺置管。麻醉維持:3 組患兒均持續(xù)靜脈泵注舒芬太尼2.0～2.5 μg/（kg·h）、羅庫溴銨0.6 mg/（kg·h）、右美托咪定1 μg/（kg·h）；于切皮前、CPB 前、后分別靜注咪達唑侖0.05～0.1 mg/kg。3 組患兒的七氟烷揮發(fā)罐刻度分別調(diào)到1%、2%和3%（CPB 期間將揮發(fā)罐置入氧氣出氣端與膜式氧合器進氣端之間）至手術結束。在體外循環(huán)中使用非脈動的灌注，應用Stockert Ⅲ體外循環(huán)機、變溫箱、Dideco 膜式氧合器，進行傳統(tǒng)預充，肝素化，Del Nido 停跳液，在主動脈阻斷期間心臟保持靜息狀態(tài)。CPB 期間維持MAP 30～50 mmHg、口溫30～34℃、HCT 25%～30%，監(jiān)測動脈血氣，隨時調(diào)整。心臟內(nèi)的操作快完成時復溫，開放了主動脈后用多巴胺5～7.5 μg/（kg·h）連續(xù)泵注，維持循環(huán)穩(wěn)定。

1.3 監(jiān)測指標

分別在手術前（T0）、主動脈開放后6 h（T1）、24h（T2）、48 h（T3）和72 h（T4）抽取靜脈血，以檢測肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）以及白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和細胞間黏附因子-1（ICAM-1）的血漿濃度。記錄體外循環(huán)（CPB）、主動脈阻斷（ACC）時間及麻醉誘導以前后、切皮以后、開胸骨后、術畢的MAP 和HR 變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用隨機對照臨床試驗設計，用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件對測量數(shù)據(jù)作統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較用單因素方差分析，多時點間比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

3 組患兒性別、年齡、體重等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組患兒一般資料的比較（）Tab.1 Comparison of general data among children in the 3 groups （）

表1 3 組患兒一般資料的比較（）Tab.1 Comparison of general data among children in the 3 groups （）

2.2 CPB、ACC 時間

3 組患兒體外循環(huán)（CPB）時間、主動脈阻斷（ACC）時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患兒CPB、ACC 時間的比較［（），min］Tab.2 Comparison of CPB and ACC time among children in the 3 groups ［（），min］

表2 3 組患兒CPB、ACC 時間的比較［（），min］Tab.2 Comparison of CPB and ACC time among children in the 3 groups ［（），min］

2.3 血流動力學指標

3 組患兒各時點MAP、HR 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 cTnI、CK-MB 水平

3 組患兒術前cTnI 和CK-MB 均在正常范圍內(nèi)，與T0時點比較，T1～T4時點S1 組、S2 組和S3 組cTnI 和CK-MB 濃度均明顯升高（P＜0.05）；與S1 組、S2 組比較，S3 組在T1～T4時點cTnI 濃度均明顯降低，T3 時點差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與S1 組、S2 組比較，S3 組在T1～T3時點CK-MB 濃度均明顯降低，T3時點差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 3 組患兒血流動力學指標的比較（）Tab.3 Comparison of hemodynamic indicators among children in the 3 groups （）

表3 3 組患兒血流動力學指標的比較（）Tab.3 Comparison of hemodynamic indicators among children in the 3 groups （）

表4 3 組患兒不同時點cTnI、CK-MB 水平的比較（）Tab.4 Comparison of the concentration of cTnI and CK-MB at different time among children in the 3 groups（）

表4 3 組患兒不同時點cTnI、CK-MB 水平的比較（）Tab.4 Comparison of the concentration of cTnI and CK-MB at different time among children in the 3 groups（）

注:與T0 比較，aP ＜0.05；與S3 組比較，bP ＜0.05。

2.5 IL-6、IL-8、ICAM-1 水平

3 組患兒術前IL-6、IL-8 和ICAM-1 血漿濃度均在正常范圍內(nèi)。在IL-6、IL-8 中，與T0時點比較，T1-T2時點各組IL-6、IL-8 血漿濃度均明顯高于術前（P＜0.05）；與S2 組比較，S3 組T1-T2時點濃度明顯高于S2 組（P＜0.05）。在ICAM-1中，與T0時點比較，T1時點各組ICAM-1 血漿濃度均明顯高于術前（P＜0.05）；與S2 組比較，S1和S3 組分別在T1、T2時點明顯高于S2 組（P＜0.05），見表5。

3 討論

心臟手術中麻醉和體外循環(huán)技術的不斷精進使得先天性心臟病矯治術可更好運用于低齡并低體重化患兒。小兒不同于成人，心肌在結構、代謝、功能和對缺氧的耐受上有別于成人心肌，手術和體外循環(huán)過程中的低溫環(huán)境，缺血再灌注及炎癥反應等都使之易受損害[6-8]。因此，加強心肌缺血再灌注損傷的預防和治療對小兒心臟手術的預后發(fā)揮著尤為重要的作用。

cTnI 和CK-MB 是反映心肌損傷及損傷程度的敏感指標，cTnI 只存在于心肌細胞中，具有相對高的特異性和敏感性，可用于心臟手術心肌保護效果的評價[9-10]，心肌損傷越嚴重，術后血漿的cTnI 水平就越高。本研究中3 組患兒術前cTnI 和CK-MB 濃度都處于正常水平范圍內(nèi)，主動脈開放后6 h、24 h、48 h 和72 h 均有不同程度上升，證實了CPB 過程中存在心肌缺血再灌注損傷。

七氟烷因其血-氣分配系數(shù)低、血流動力學穩(wěn)定、刺激溫和等優(yōu)點，已經(jīng)在小兒麻醉領域大量應用[11-12]。隨著七氟烷在臨床麻醉領域廣泛使用，大量基礎和臨床研究表明七氟烷預處理、后處理都對心肌缺血-再灌注損傷具有確信的保護作用[13]。De Hert 等[14]的研究表明，在冠狀動脈旁路移植手術中，七氟烷的心肌保護作用與其使用的方式有關，從頭至尾吸入七氟烷比僅在心肌缺血前預處理或再灌注前應用更能明顯的產(chǎn)生心肌保護效應。所以本研究選擇通過呼吸道全程吸入七氟烷。已有臨床研究表明CPB 過程中經(jīng)氧合器吸入七氟烷是可靠的[15-16]。在本研究中七氟烷的吸入濃度選擇是根據(jù)臨床常規(guī)劑量[17]。

表5 三組患兒不同時點IL-6、IL-8、ICAM-1 水平的比較（）Tab.5 Comparison of the concentration of IL-6、IL-8 and ICAM-1 at different time in the 3 groups （）

表5 三組患兒不同時點IL-6、IL-8、ICAM-1 水平的比較（）Tab.5 Comparison of the concentration of IL-6、IL-8 and ICAM-1 at different time in the 3 groups （）

與T0 比較，aP ＜0.05；與S2 組比較，bP ＜0.05。

本研究結果顯示，七氟烷對MAP 和HR 無明顯影響或者影響較小，與韓丁等[18]研究結果一致。S3 組患兒主動脈開放后的6、24、48、72h 血漿cTnI 和CK-MB 水平低于S1 組、S2 組，且主動脈開放后48 h 差異有統(tǒng)計學意義，說明S3 組患兒心肌受損的程度輕于S1 組、S2 組，全程吸入3%七氟烷在小兒先天性心臟病矯治術中的心肌保護作用更具優(yōu)勢。

IL-6、IL-8 是急性期反應的主要促炎因子，是早期炎癥反應的敏感標志。IL-6 被認為是SIRS的始動因子，能敏感反應心肌損害程度[19]；IL-8 可誘導中性粒細胞聚集，破壞內(nèi)皮細胞完整，加重組織炎癥反應并不斷惡化。ICAM-1 是介導粘附反應的重要細胞間粘附因子，它促進炎癥部位的粘連，積聚炎癥細胞，導致血管內(nèi)皮通透性增強并加劇組織損傷。有研究顯示，炎癥反應過程中細胞因子間可相互促進，IL-6 作為始動因子，可促進IL-8 增殖，誘發(fā)ICAM-1 表達，增強黏附反應[20]，加重組織損傷。本研究結果顯示，主動脈開放后，3 組患兒的IL-6、IL-8 和ICAM-1 血漿濃度較術前均顯著上升，6h 至峰值后開始下降，24 h 時IL-6、IL-8 濃度仍明顯高于術前，ICAM-1 已接近于術前，至48～72 h 三個因子均已降至接近術前水平，與邵永豐[21]等研究結果相似。提示主動脈開放后SIRS 持續(xù)加重至6 h 對組織器官損害程度達到最大，至主動脈開放后24 h 炎癥反應依然顯著，48 h后回歸正常。主動脈開放后6～24 h 內(nèi)，2%七氟烷組IL-6、IL-8 濃度顯著低于3%組；主動脈開放后6 h，2%七氟烷組ICAM-1 濃度明顯低于1%組，24 h 明顯低于3%組。綜合上述結果提示，6～24 h內(nèi)，全程吸入2%濃度七氟烷抑制炎癥細胞因子的效果更明顯，抗炎作用更好，優(yōu)于1%和3%濃度七氟烷。

郭圣東等[22]研究指出，相對于1%七氟烷而言，2%七氟烷預處理心肌保護作用更佳。陽子華等[23]認為，2%七氟烷后處理心肌保護作用優(yōu)于1%七氟烷。本研究結果與上述研究結果有一定差異，分析原因可能如下:（1）既往研究采取的七氟烷處理方式與本研究全程吸入七氟烷不同；（2）成人與小兒七氟烷MAC 值不同；（3）選擇的疾病類型和手術時長不同。

本研究還存在一定局限性:（1）樣本量較小，有待拓寬研究的范圍，進一步提高研究結果的客觀性；（2）結果顯示全程吸入3%七氟烷對心肌的保護作用優(yōu)于1%、2%七氟烷，但全程吸入2%七氟烷改善CPB 后SIRS 的作用優(yōu)于1%、3%濃度。綜上所述，先天性心臟病矯治術患兒術中全程吸入七氟烷能夠有效降低血漿中的cTnI、CK-MB 濃度，減輕心肌細胞的缺血再灌注損傷。但不同濃度對七氟烷全程吸入產(chǎn)生的心肌保護和抗炎作用不同，3%濃度七氟烷的心肌保護作用更佳，而2%濃度的抗炎作用更佳。