二氯化鍶治療肺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)患者外周血象的影響

高勇強(qiáng) ，吳飛鵬，鄭賢東，李嬌霞，吳琪燕，劉 超，鄧志勇，陳 婷，周友俊

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650051；2）云南省腫瘤醫(yī)院暨昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650118）

近年來(lái)，隨著我國(guó)工業(yè)化速度加快、環(huán)境污染加重，越來(lái)越多的癌癥患者被診斷出來(lái)。肺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，2015 年全球因肺癌死亡人數(shù)約為169 萬(wàn)人[1]。據(jù)最新2019 年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率及死亡率仍然位居各種惡性腫瘤首位[2]。且其發(fā)病隱匿，約1/3 的患者以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀而無(wú)原發(fā)癌的表現(xiàn)，在此之前，患者可無(wú)臨床癥狀，甚至帶瘤生存數(shù)月至數(shù)年，約50%的患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[3]。對(duì)于單一或局部的骨轉(zhuǎn)移而言，目前主要的治療方式有化療、外部放射療法、雙磷酸鹽治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等等。但是，對(duì)于肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，當(dāng)外部放射療法不能取得良好療效，內(nèi)分泌的止痛藥物不能完全鎮(zhèn)痛，化療不敏感等情況時(shí)，骨靶向性放射性藥物治療給患者帶來(lái)了新的希望，其中應(yīng)用較廣泛的就是89Srcl2。89Srcl2 已經(jīng)在前列腺癌[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6]、結(jié)直腸癌[7]、腎癌[5]等 多 種 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中取得了顯著地療效，緩解骨痛的反應(yīng)率達(dá)到60%～90%。但是有相關(guān)報(bào)道指出，89Srcl2治療可能會(huì)引起部分患者外周血象下降。旨在分析89Srcl2治療對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者外周血象的影響，以及隨著累積治療劑量的增加，患者外周血象的變化趨勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

從2017 年1 月至2019 年10 月首次行89Srcl2治療的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者入組60 例，患者年齡范圍為33～74 歲，其中女性17 人，男性43 人；自2014 年4 月至2019 年10 月，選取累計(jì)行89Srcl2治療3 次且符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共計(jì)19 人入組，具體如下：患者年齡范圍為42～72 歲，其中女性4 人，男性15 人。所有患者檢查或抽血前均已告知情況并簽署知情同意書(shū)。上述患者的原發(fā)灶診斷均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)，所有患者的骨轉(zhuǎn)移經(jīng)CT 和（或）X 片和（或）ECT骨顯像和（或）活檢等所證實(shí)，并且99mTc-MDP 骨顯像證實(shí)骨轉(zhuǎn)移病灶處有濃聚。治療前所有患者的血象指標(biāo)必須滿(mǎn)足：白細(xì)胞＞3.5×109/L，血小板＞80×109/L，血紅蛋白＞90 g/L。

1.2 給藥方式

所有患者均經(jīng)靜脈給藥，每次每例患者給藥劑量均為4 mCi。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS for Windows 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者89Srcl2治療前1 周、治療后1 個(gè)月的外周血象隨著治療劑量的變化采用方差分析進(jìn)行處理，對(duì)計(jì)數(shù)資料結(jié)果記錄為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組間多重比較采用LSD 法，若P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首次89Srcl2 治療對(duì)患者外周血象的影響

患者的外周血象（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白）計(jì)數(shù)在首次89Srcl2治療后1 個(gè)月均發(fā)生了不同程度的降低，其中白細(xì)胞由治療前6.33±0.25 降低為5.48±0.19，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；紅細(xì)胞由治療前4.77±0.7 降低為4.67±0.68，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血小板由治療前210.67±7.20 降低為189.30±6.51，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；血紅蛋白由治療前138.48±2.07 降低為136.45±2.10，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3 個(gè)月，患者的外周血象計(jì)數(shù)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白）均有所恢復(fù)，與治療前水平相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 累積劑量對(duì)患者外周血象的影響

隨著治療次數(shù)（即累計(jì)劑量）的增加，白細(xì)胞和血小板下降的差值也越大，即隨著治療累計(jì)劑量增加患者白細(xì)胞和血小板下降的更明顯。白細(xì)胞首次治療前后下降了0.58±0.12，第2 次治療前后下降了0.77±0.10，第3 次治療前后下降了0.98±0.14，并且，第3 次治療前后下降的差值與首次治療前后下降的差值差異顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。紅細(xì)胞首次治療前后下降了0.12±0.10，第2 次治療前后下降了0.17±0.11，第3 次治療前后下降了0.27±0.07，3 次治療前后下降的水平相似，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血小板首次治療前后下降了26.11±2.01，第2 次治療前后下降了22.95±2.92，第3 次治療前后下降了20.16±2.10，并且，第3 次治療前后下降的差值與首次治療前后下降的差值差異顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血紅蛋白首次治療前后下降了4.11±2.67，第2 次治療前后下降了3.79±2.01，第3 次治療前后下降了3.58±3.26，3 次治療前后下降的水平相似，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 首次89Srcl2 治療前后患者外周血象變化（）Tab.1 Peripheralblood of patients before and after the first 89Srcl2 treatment （）

表1 首次89Srcl2 治療前后患者外周血象變化（）Tab.1 Peripheralblood of patients before and after the first 89Srcl2 treatment （）

與治療前1 周比較，*P＜0.05，**P＜0.001。

表2 累計(jì)劑量對(duì)患者外周血象的影響（）Tab.2 Effect of cumulative dose on peripheralblood of patients （）

表2 累計(jì)劑量對(duì)患者外周血象的影響（）Tab.2 Effect of cumulative dose on peripheralblood of patients （）

與首次治療相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

3 討論

89Srcl2治療在前列腺癌[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6]等多種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中均可獲得顯著療效，但是，治療后在部分患者中可能出現(xiàn)短暫的輕度骨髓抑制。Tomblyn[8]進(jìn)行的研究顯示骨靶向性放射性藥物最大的副作用就是短暫的骨髓抑制，其中血小板減少癥是最常見(jiàn)的形式，血小板計(jì)數(shù)通常會(huì)降低40%～60%，并且，在大多數(shù)患者中，只會(huì)導(dǎo)致Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液學(xué)影響。Liepe 和Kotzerke[9]進(jìn)行的研究中，比較了多種骨靶向性放射性藥物治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛的功效和毒性，結(jié)果示89Sr 治療后疼痛的緩解率為72%，15%的患者可以停用止痛藥且痛感消失，治療后12 周KPS 評(píng)分從70±10%增加到78±14% （P=0.15），并且，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后僅出現(xiàn)了8 名（10%）Ⅰ度、2 名（2%）Ⅱ度和1 名Ⅲ度血小板減少，2 名Ⅰ度、1名Ⅱ度白細(xì)胞減少，并且，上述血液學(xué)毒性在12周內(nèi)基本恢復(fù)正常。Turner[10]等對(duì)93 名前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的89Srcl2 治療后的研究表明，經(jīng)治療后患者生存質(zhì)量明顯提高，但是，其中10 名患者出現(xiàn)了骨髓抑制。據(jù)Zenda 等[11]的研究顯示，其納入了54 例骨轉(zhuǎn)移經(jīng)89Srcl2治療的患者，其中包括26 例患有前列腺癌/乳腺癌，8 例肺癌，6 例頭頸部腫瘤，6 例結(jié)直腸癌和8 例患其他惡性腫瘤的患者，經(jīng)89Srcl2治療后，緩解率和完全緩解率分別為71.2%和34.6%，不僅減少了阿片類(lèi)藥物的使用，患者生存質(zhì)量也明顯改善了，治療后未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅6 例患者出現(xiàn)了3～4 級(jí)貧血。據(jù)研究顯示，89Srcl2治療后最常見(jiàn)的副作用就是對(duì)血液學(xué)的影響，在12%～80%的患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降11%～65%，在29%～80%的患者中血小板計(jì)數(shù)下降約29%，白細(xì)胞減少和血小板減少的最低點(diǎn)出現(xiàn)在給藥后5～8 周，10～16 周后基本恢復(fù)，對(duì)紅細(xì)胞的影響較小[12]。Liu[13]等的研究示在完成隨訪研究的10 例多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者中，僅有4 例在89Srcl2治療后1 個(gè)月出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減低，并且白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在治療后3 個(gè)月恢復(fù)到治療前水平。

本次研究結(jié)果顯示，在單次治療的60 名患者中，研究表明白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白水平在治療后1 個(gè)月分別下降了13.42%、2.09%、10.14%、1.47%，外周血象均有不同程度的降低，其中以白細(xì)胞、血小板下降的更為顯著。治療后3個(gè)月，患者的外周血象計(jì)數(shù)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白）均有所恢復(fù)，與治療前一周水平相近。在單次治療的患者中，此次研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家報(bào)道相吻合，說(shuō)明89Srcl2骨靶向性放射性藥物治療是一種安全、有效的治療方式，單次89Srcl2治療后可能會(huì)引起部分患者的輕度骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞的降低，但一般不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。在重復(fù)治療的患者中，隨著治療次數(shù)（即累計(jì)劑量）的增加，部分患者外周血白細(xì)胞和血小板會(huì)顯著降低，筆者推測(cè)隨著累計(jì)治療劑量的增加，會(huì)增大患者外周血受損的風(fēng)險(xiǎn)。

89Srcl2治療在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等多種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中已經(jīng)證實(shí)具有顯著療效，但是治療后會(huì)引起部分患者輕度骨髓抑制。本課題探究了89Srcl2治療對(duì)患者外周血象的影響，但是肺癌骨轉(zhuǎn)移使用89Srcl2重復(fù)治療國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)到報(bào)道，本研究?jī)H進(jìn)行了初步探討，由于數(shù)據(jù)丟失造成樣本量較小，所以得出的結(jié)果只能代表累計(jì)劑量短期內(nèi)對(duì)外周血象的影響，今后將繼續(xù)努力，進(jìn)行更加深入的研究，希望為患者個(gè)體化治療提供更加全面的理論依據(jù)。